En el interior de cada célula, existen diversos organelos que cumplen funciones específicas. Uno de ellos son los "proteasomas", cuya función es destruir proteínas cuando éstas están dañadas o tienen defectos estructurales o por último son dañinas para la célula. Por muchos años los científicos pensaban que este proceso se realizaba en los lisosomas, ya que ellas son verdaderas bolsas de enzimas digestivas que están presentes en la mayor parte de las células del organismo. Pero en los últimos años (desde 1988 en adelante), diversos grupos de investigadores han estado comprobando que la mayor parte de las proteínas se degradan en otros organelos celulares, también multienzimáticos, que han sido denominados "proteasomas". Alfred Goldberg los bautizó con este nombre porque contenían muchas proteasas, enzimas que cortan proteínas separándolas en sus constituyentes básicos, los aminoácidos (Nature Biotechnology, vol. 18, No 5, pág. 494, Mayo 18, 2000).


Antecedentes generales

Las proteínas son los elementos básicos estructurales de las células, y también desempeñan acciones catalíticas (enzimáticas) en todas las reacciones químicas que ocurren en su interior. Sin ellas esas reacciones químicas no son posibles.

En realidad las células son verdaderas fábricas de proteínas que se sintetizan en forma constante según sean las necesidades estructurales o bioquímicas de cada una en sus diversas etapas de desarrollo. El tipo de proteínas que producen depende de cuáles genes están activos en cada momento. Ellas están constituidas por aminoácidos (son 20 aminoácidos diferentes) que se ensamblan en una cadena en combinaciones diferentes. El proceso se realiza en estructuras específicas que poseen todas las células: los ribosomas.

Cada una de ellas debe desempeñar una función específica. Las diferencias están ya sea en la secuencia y número de aminoácidos que constituyen su cadena, como en la forma que toma la cadena cuando se enrolla (estructura terciaria de la proteína). Estos dos factores son los que le dan la especificidad a la proteína para que pueda desempeñar su función.

Las proteínas sintetizadas tienen una vida útil limitada, existiendo un equilibrio entre su continua producción (ensamblaje) y su destrucción (desamblaje), lo que permite el permanente aprovechamiento de los mismos aminoácidos. La mayor parte de las proteínas tiene una vida media de algunos días. Sin embargo, algunas tienen una vida muy corta de 20 minutos, mientras otras viven hasta días o semanas. Son los proteasomas los organelos encargados del proceso de desamblaje de las proteínas, mientras los ribosomas son los organelos responsables del ensamblaje.

Esta continua degradación de proteínas podría aparecer como un desperdicio, ya que su síntesis es compleja y requiere de alto consumo energético. Sin embargo el equilibrio de este proceso es de vital importancia para la célula. Recientemente se ha demostrado que su destrucción de proteínas es un proceso que la célula utiliza para disminuir o detener determinadas reacciones bioquímicas. Es así como la rápida y oportuna eliminación de proteínas es particularmente importante en los diferentes ciclos de división y multiplicación celular, como también para regular las distintas etapas de maduración y desarrollo celular, ya que cada una de ellas requiere de la acción enzimática de alguna proteína específica.

La degradación de proteínas también tiene un rol fundamental en la regulación del metabolismo. Así por ejemplo, durante una desnutrición los proteasomas de las células musculares son muy activos, ya que al degradarlas en sus constituyentes básicos (los aminoácidos) estos quedan libres para producir glucosa a partir de ellos, la que a su vez se quema para generar energía. Es así como la destrucción de las proteínas musculares explican la atrofia y debilidad de la masa muscular que se produce en individuos que sufren una desnutrición o una enfermedad avanzada, como el SIDA o una diabetes no tratada.

La degradación de proteínas anormales es también importante en muchas enfermedades genéticas. En varias anemias hereditarias, un gene mutante lleva a la producción de hemoglobina anormal que no es capaz de enrollarse en la forma adecuada. Ellas son rápidamente destruidas por los proteasomas. Algo similar ocurre en individuos heterozigotos para la fibrosis quística, donde los proteasomas tienen también que destruir rápidamente las proteínas anormales que se forman para impedir que éstas lleguen a la membrana celular, donde normalmente tienen que desempeñar su función. De este modo a la membrana llegan sólo las proteínas normales.

Pero en otras ocasiones se altera el proceso de destrucción de las proteínas que normalmente realizan los proteasomas, y como consecuencia se acumulan las proteínas anormales en la célula. Tal parece ser que sucede en las células nerviosas, en ciertas enfermedades como el Parkinson, la enfermedad de Huntington o el Alzheimer. Este nuevo concepto está abriendo un interesante campo de investigación para estas enfermedades.


Como son los proteasomas

Comparados con el tamaño de las proteínas, los proteasomas son estructuras enormes. Mientras una proteína promedio pesan entre 40.000 a 80.000 daltons, los proteasomas de las células de organismos superiores pesa dos millones de daltons. En la célula, los proteasomas se encuentran en gran cantidad. Una célula típica contiene aproximadamente 30.000 proteasomas.

Ya se conoce su arquitectura molecular. Cada uno consiste de un núcleo de forma tubular, con dos partículas posesionadas en cada uno de sus extremos, como formando un gorro en cada extremo. El tubo está formado por la superposición de cuatro anillos, que dejan un lumen en su interior, que constituye el tracto digestivo del proteasoma.

Los gorros que están en los extremos parecen desempeñar una función regulatoria, mediante el reconocimiento de la proteína que tiene que ser destruida. La desenrollan y la inyectan dentro del tubo, donde ésta es cortada por las enzimas interiores en trozos de varios tamaños que van saliendo por el otro extremo.

Son varios los grupos de investigadores que están trabajando para aclarar cómo funcionan estos proteasomas. Ya han encontrado y aislado compuestos que inhiben selectivamente la acción de los proteasomas, sin llegar a afectar otras enzimas celulares. Sin embargo, se ha observado que si este tipo de sustancias se agregan en gran cantidad, matan a la célula, lo que no parece raro dado la función crítica de estos organelos.

Ha sido interesante el hallazgo de que las células cancerosas son más susceptibles a estos inhibidores que las células normales. Por ello se ha comenzado a ensayar este tipo de sustancias en pacientes con cáncer (mieloma múltiple) u otras enfermedades, incluyendo el infarto del miocardio.


Como trabajan

Está claro que los proteasomas no andan pescando proteínas al azar para destruirlas. Por el contrario, es la célula la que individualiza las proteínas que deben ser destruidas. Para ello, la proteína condenada es marcada en un extremo por otra proteína que se ha denominado "ubiquitina". A este proceso que es complejo y requiere de energía, se ha llamado "ubicuitinización". Por lo que se sabe hasta ahora, en él interfieren por lo menos tres enzimas, llamadas E1, E2 y E3.

De todas ellas, parece que la E3 es la que tiene el principal rol en el proceso de ubiquitinización. Elledge y Harper han descrito cientos de diferentes enzimas E3, que ubican las proteínas por la secuencia de sus aminoácidos, uniéndose así a su extremo, marcándola de esta forma para su ulterior sacrificio (Cell, vol. 97, pág. 431, 1999).

Cualquiera sea el proceso, la ubiquitina es la que en definitiva se une a la proteína condenada. Se le une a un extremo de ella, y por algún mecanismo aún no totalmente clarificado, la lleva hasta la máquina destructora (proteasoma), que a su vez reconociendo a la ubiquitina, comienza su trabajo desenrollando la proteína y luego comenzando a tragarla a partir de ese extremo. La ubiquitina es, entonces, como la policía que ubica y lleva a la proteína a la guillotina, como sucedía durante la revolución francesa.

Una vez en su interior, diversas cuchillas (enzimas) la van cortando. Por el otro extremo entrega los fragmentos resultantes. Es de este modo como la célula se deshace de las proteínas que no se han enrollado en la forma correcta o que han sufrido algún daño estructural, ya sea porque nacieron mal formadas o porque envejecieron o se dañaron por alguna contingencia. Parece ser que el sistema biológico no admite la piedad.

De este modo, los proteasomas como verdugos ejecutores, contribuyen a mantener la estabilidad celular, regulando muchos procesos celulares. Ya son varias las investigaciones que parecen demostrar que los organismos utilizan este proceso para regular diversas funciones, como el desarrollo de la pata de la mosca, la respuesta inmune, la división celular, la comunicación entre las células, el círculo circadiano o la floración en las plantas. El interés se justifica porque éste es un nuevo campo de investigación, que parece ofrecer nuevas posibilidades terapéuticas. Ya son varias las industrias farmacéuticas que están trabajando en este sentido, tanto para el tratamiento de enfermedades virales (incluso el SIDA), como también para tratar algunos tipos de cáncer.


(Para mayor información, ver Scientific American, Enero 2001, pág. 56).