Hace unos 2000 años vivió el Rey Mithridates de Pontus en una región del mar Negro que hoy pertenece a Turkía. Era ambicioso, déspota y guerrero, por lo que tenía muchos enemigos que pretendían envenenarle. Pero él, sabiendo de esto, desarrolló una estrategia que, según la leyenda, le dio buenos resultados. En forma mantenida ingería pequeñas dosis de los venenos más conocidos, con el objeto de ir adquiriendo una inmunidad. Pareciera que la estrategia le dio resultados, ya que resistió sin inmutarse, diversos venenos agregados a sus alimentos y falleció de viejo.

Recientemente Ronald Evans, endocrinólogo molecular del Salk Institute for Biology Studies en La Jolla, cree que tiene una explicación para la invulnerabilidad de Mithridates. En un trabajo reciente explica no sólo el éxito del truco del despótico Rey, sino que también de paso explica cómo algunas drogas pueden inactivar otras (Science, Enero 5, vol. 291, 2001, pág. 36).

Los científicos saben, desde hace muchos años, que el hígado constituye un sistema de vigilancia frente a las numerosas sustancias tóxicas que constantemente estamos ingiriendo por vía digestiva. Detectando la presencia de alguna sustancia química peligrosa, el hígado reacciona produciendo una enzima llamada CYP3A. Se trata de una enzima que degrada una enormidad de productos, incluyendo muchas sustancias químicas. Según Steven Kleiwer endocrinólogo del GlaxoSmihKline en Carolina del Norte, "la enzima parece ser la encargada de controlar y degradar el basural".

Muchas plantas, para sobrevivir y defenderse de sus predadores que comen sus hojas, han evolucionado produciendo sustancias tóxicas que las concentran en ellas. De esta forma los predadores aprenden a respetarlas. Pero a su vez los animales expuestos a ellas también han debido evolucionar desarrollando mecanismos detoxificadores. Esta es una de las importantes funciones del hígado, que recibe en primera instancia todas las sustancias que el intestino absorbe (Cómo funciona el higado).


Como funciona la vigilancia

Sólo muy recientemente se ha comenzado a entender cómo las células hepáticas cumplen esta función. Hasta ahora los científicos se habían imaginado que la célula hepática poseía muchos y diferentes receptores capaces de reconocer muchas y variadas sustancias específicas. Sin embargo, trabajos realizados en los últimos meses por diferentes equipos de investigadores, sugieren que es sólo una la proteína (enzima), que quizás ayudada por otras, puede reconocer miles de compuestos diferentes y potencialmente dañinos que están en el medio ambiente y que se ingieren con los alimentos. Luego la célula, reconociéndolos, gatilla todo un sistema de ataque, que termina con la degradación del producto tóxico. Pero hoy, con el enorme progreso de la farmacología, no sólo estamos ingiriendo sustancias nocivas de las plantas, sino también numerosos fármacos que también el hígado tiene que degradarlos. También ellos parecen ser reconocidos e inactivados por la misma enzima.

Las primeras indicaciones de este nuevo concepto se derivaron de una línea de investigación inesperada. Diversos grupos de investigadores comunicaron una curiosa observación en pacientes que estaban tomando la "Hierba de San Juan" (un remedio muy popular para la depresión). Así por ejemplo, observaron que mientras la tomaban, se producía una dramática disminución de las concentraciones sanguíneas de otras drogas que también estaban tomando. Tal cosa sucedía con la droga antiasmática "teofilina" y la droga anticoagulante "warfarina". Por otra parte, mujeres que estaban tomando píldoras para el control de la natalidad, además de la hierba de San Juan, notaron que conmenzaban a sangrar, lo que sugería que habían disminuido los niveles sanguíneos de la hormona de la píldora. En otro ejemplo también publicado, se relata que dos enfermos trasplantados de corazón, comenzaron con síntomas de rechazo, después de dos semanas que habían empezado a tomar la hierba de San Juan. En ellos encontraron que los niveles sanguíneos de la droga inmunosupresora "ciclosporina", habían disminuido en más de la mitad.

Todo ello, más otras observaciones ha llevado a una serie de investigaciones ordenadas por el National Institute of Health, y el Food and Drug Administration (FDA). Es así como se ha comprobado que cuando se toma esta hierba, baja a la mitad los niveles sanguíneos de la droga antiviral "adinavir" (Lancet, Febrero 2000). Como consecuencia de todas estas observaciones, recientemente el FDA ha alertado a los médicos, señalando que la Hierba de San Juan baja los niveles de por lo menos una docena de otras drogas, incluyendo el fenobarbital (anticonvulsivo), el tamoxifen, que se usa contra el cáncer del pecho y las drogas antiretrovirus, que se usan para tratar el SIDA.

Ahora muchos científicos sospechan que la Hierba de San Juan actúa activando la proteína CYP3A, y que por ello acelera la degradación de muchas drogas. Intrigado por estas observaciones, Kliewer y sus colaboradores desearon estudiar si la hierba de San Juan actuaba sobre el receptor PXR, una proteína que se había descubierto en células hepáticas de ratas varios años antes y que ha estado siendo intensamente estudiada desde entonces. Evans y sus colegas sabían que el PXR tenía una contra parte en humanos, llamada SXR, que gatillaba la producción de CYP3A. Sin embargo no sabían qué era lo que gatillaba en primer término la PXR.


Más detalles de la hierba de San Juan

Linda Moore de GlaxoSmithKlein, pudo comprobar que la hierba era muy eficiente para activar el PXR. De allí en adelante se comenzó a buscar el componente de la hierba que tenía esta acción. Encontraron que una molécula de ella, llamada "hiperforina", era la que activaba el PXR, la que a su vez elevaba la producción de la enzima CPY3A, que era la que en último término degradaba drogas como la ciclosporina el adinavir y numerosas otras.

Según Evans, lo que más llama la atención es que sea sólo el PXR el responsable para activar todo el sistema de policía. Ellos han comprobado que las ratas que no tienen el gene del PXR, no responden a los compuestos que normalmente estimulan la producción de CYP3A. "Es curioso que sólo un gene cause este dramático cambio, y que el sistema sea tan simple" señala Evans.

Hasta ahora nadie entiende cómo el SRH (en ratas) o el PRH (en humanos) pueden responder a tan gran variedad de diferentes sustancias químicas. Kliewer sospecha que el sitio del receptor debe ser muy grande y que por eso puede acomodarse a una variedad de moléculas. Para tratar de comprobar su teoría, él y otros científicos están tratando de cristalizar la estructura de este receptor. Conociendo bien su estructura, esperan dar respuesta a esta particularidad en el curso de este año. Sin duda que éste es un tema que interesa mucho a la industria farmacéutica, ya que éste sería el sistema que inactiva las drogas.

Si la leyenda del rey Mithridates es cierta, se podría explicar por qué pequeñas dosis del veneno lo inmunizaron. Estos habrían estimulado sus receptores SHR, con lo que habría puesto en alerta el sistema CYP3A, pudiendo así neutralizar los venenos que sus enemigos agregaban a su comida.