El sueño de todo científico es tener un laboratorio bien equipado que realice por él todos los experimentos. Ello es una realidad en las células de nuestro organismo, ya que cada una es realmente un laboratorio inteligente. Las células han sido diseñadas con su propio aparato inteligente, ya que realizan y controlan todas las reacciones químicas que nos mantienen vivos.

El aparato inteligente está constituido por una intrincada estructura molecular, cuyo componente fundamental son proteínas (fig. 1). A diferencia del material de vidrio usado para las reacciones químicas en un laboratorio convencional, cada pieza que se utiliza está constituida por proteínas, las cuales realizan también en su interior todas las reacciones químicas. El proceso de la evolución ha ido seleccionando y refinando todo el material proteico necesario para que en el centro de las células puedan desarrollarse inteligentemente los millones de reacciones que requiere el metabolismo.

Pero no es sólo este aparato inteligente lo que diferencia una célula de un laboratorio químico. El metabolismo de la célula deja chica a toda la química de todos los laboratorios del mundo. Imagínense una planta química gigantesca, produciendo plásticos, metales, los chip de silicon y todas las medicinas del mundo. La diversidad de productos sería inmensurable, pero todo ello es un juego de niños si lo comparamos con las reacciones químicas que suceden dentro de la célula.

Las miles de moléculas que constituyen el aparataje proteico inteligente, realmente juegan en otra liga. Los equipos de químicos, desarrollando las reacciones mediante las últimas tecnologías, no se pueden comparar con las proteínas inteligentes. Estas moléculas son ricas en información. Como piezas en un software especializado, sólo responden a secuencias de comandos muy específicas. Cada proteína es específica para las reacciones que inician y controlan. Es el caso de "una proteína, una estructura, un efecto".

Pero las proteínas son más que un aparato inteligente. Ellas forman además las bases de la intrincada red de comunicaciones, y en su equivalencia al computador, corresponden al disco duro, a los cables y al modem. Constituyen también el intranet que une a las membranas con el citoplasma y sus núcleos (fig. 2). También otras proteínas actúan como mensajeros que se mueven a través de la red como correos moleculares.

Algunas proteínas pueden actuar simultáneamente como software y hardware. Así por ejemplo, las células nerviosas (neuronas), para comunicarse usan moléculas llamadas "neurotransmisores". Uno de estos neurotransmisores es el "glutamato", un importante transmisor en el cerebro que media todo en el aprendizaje, desde aprender a leer, hasta manejar un automóvil. Ahora bien, una proteína llamada PSD 95 ayuda a construir el andamiaje físico de los puntos de comunicación de las neuronas (sinapsis) que precisamente utilizan el glutamato. Pero también controlan cuánto glutamato es liberado en la sinapsis, e incluso la sensibilidad de la célula que recibe la señal. La sinapsis es construida y regulada por la misma proteína inteligente.

Las células están siendo continuamente bombardeadas con mensajes de diferente importancia. Células diferentes de un organismo tienen distintas funciones que realizar, sin embargo a menudo reciben el mismo correo molecular. Las células tienen que ser selectivas, capaces de seleccionar los mensajes relevantes de los superfluos. Las que realizan esta labor de software inteligente son las llamadas proteínas "receptoras" que están ubicadas en la membrana celular. Las "proteínas de membrana celular" son las que permiten la comunicación de las células con el medio externo. Al estar insertas en la membrana celular y mantener una parte de su molécula protruyendo de ella, mientras que otra está en el interior de la misma, puede comunicar el exterior con el interior(fig. 2).

El computador, para realizar un trabajo específico, tiene codificado el software en las líneas del programa de su lenguaje. Por el contrario, la habilidad de las proteínas para realizar una actividad específica, está codificada por su "forma". Los receptores proteicos responden a mensajes moleculares que llegan desde el exterior de la célula, siempre y cuando la forma molecular del mensajero sea complementaria a su propia forma. Si esta coincide, el mensaje es recibido y continúa su vía dentro de la célula.

La teoría sugiere que cuando el correo molecular llega al receptor, la proteína "le habla", cambiando su forma interna como resultado de la interacción del mensajero proteico. Es así como si la respuesta a este encuentro es positiva, el receptor pasa este mensaje al extremo interno de su molécula que está dentro de la célula, lo que a su vez genera una proteína mensajera (un e-mail intranet). Esta nueva molécula, junto con otras llevan la información al núcleo de la célula para la síntesis de una enzima (Como se comunican las células).

En el núcleo, el mensaje activa el gene que codifica la enzima requerida por el mensaje. Trabajando con otra enzima, la RNA polimeraza, abre la doble hélice del DNA, y leen, para luego transferir su código a muchas hebras de RNA. Posteriormente la maquinaria celular copia esta hebra, construyendo el "RNA mensajero" (mRNA), el que a su vez es leído en unos pequeños organelos situados en el citoplasma, denominados "ribosomas". Como resultado se produce un polipéptido, de donde se llega finalmente a una proteína (El código genético).

El secreto de la versatilidad de las proteínas, es su compleja estructura. En ellas se diferencian cuatro niveles de complejidad, denominándose sucesivamente, estructura "primaria", "secundaria", "terciaria" y "cuaternaria", según va variando su complejidad (fig. 1). La clave está en su "estructura primaria", que corresponde a la secuencia de aminoácidos que forman la cadena peptídica (cadena de aminoácidos). Para esta estructura proteica, se cuenta con 20 aminoácidos diferentes, cada uno de los cuales tiene su estructura propia y única. Para tener una idea de la estructura tridimensional de un aminoácido, podemos torcer dos globos largos, uniéndolos en su centro. De este modo resultan cuatro brazos, cada uno en dirección opuesta. Esto da entre ellos ángulos tetraédricos (109º). El centro, en el punto de unión de los globos, corresponde a la ubicación de un átomo de carbón. Esta es la ubicación del carbón central de un aminoácido (fig. 1).

Unido a un brazo del balón, hay un grupo amino (NH2). Unido a otro brazo opuesto, está el grupo carboxilo (COOH) (fig. 1). Estos dos grupos son cruciales, porque permiten que los aminoácidos se unan entre ellos y formen largas cadenas que constituyen una proteína. El grupo amino de un aminoácido, reacciona con el carboxilo del otro, para formar una "unión peptídica" (-CO-NH2-), proceso que finalmente termina en la pérdida de una molécula de agua. Es así como los aminoácidos van formando la cadena, enlazados por una unión carbón-nigeno. La estructura física de esta unión, es rígida. Ello es un hecho importante, que influye en cómo la cadena de aminoácidos se va a poder doblar para formar estructuras más complejas.


Construyendo un polipéptido

El oxígeno y el hidrógeno, unidos al carbón y nitrógeno respectivamente, están en sitios opuestos de la unión peptídica. Este arreglo proporciona a esta unión otra importante condición. Sus extremos a ambos lados de la unión peptídica se hacen "pegajosos". El hidrógeno unido al nitrógeno se carga levemente positivo; el oxígeno unido al carbono se carga levemente negativo.

Los aminoácidos tienen además grupos químicos propios que los caracterizan y que varían para cada uno. Así por ejemplo, en el aminoácido "glicina" que es muy simple, éste es sólo un segundo átomo de hidrógeno; en cambio la "fenilalanina", el grupo químico unido al carbón es un anillo hexagonal de carbón (-C-C₆H₅). En el caso de la "metionina" es una cadena hecha de tres carbones y un átomo de azufre (-C-C-S-C).

Estos grupos laterales permiten a los aminoácidos ser clasificados en dos grupos, de acuerdo a la distribución de las cargas eléctricas de la molécula. Algunas moléculas pueden tener más cargas negativas en un extremo, y se llaman "moléculas polares ". En el caso de los aminoácidos, los dos grupos comprenden a aquellos con extremos no polares y aquellos con extremos con carga polares. Estos últimos se distancian de los extremos cargados de los aminoácidos y de las moléculas polares del agua (ellos no son pegajosos). Por el contrario, los aminoácidos con extremos polares son atraídos a los extremos cargados de aminoácidos y a las moléculas polares del agua, y así son pegajosos. Estos grupos polares también influyen el grado en el cual el aminoácido puede rotar alrededor de las "uniones peptídicas" que los mantienen unidos. Los grupos laterales voluminosos intervienen dificultando la rotación, limitando así las posibles diferencias angulares que se pueden realizar alrededor de las uniones peptídicas. Estas en definitiva influyen en la estructura tridimensional de la proteína.

La estructura secundaria de la proteína se forma por la interacción local entre los aminoácidos. Esto puede hacer que la cadena se tuerza en espirales de mano-derecha (hélice alfa) o se doble en láminas (lámina-beta). La unión peptídica con sus lados cargados y la naturaleza del grupo lateral unido al carbón central del aminoácido, determina la forma en que crece un polipéptido.

Las uniones peptídicas polares pueden atraer otras uniones peptídicas. El oxígeno negativo en una, atrae un hidrógeno positivo de otra. Cuando esto sucede en uniones peptídicas que están ubicadas cerca en el mismo polipéptido, la molécula puede torcerse en una hélice: cuando esto sucede entre diferentes polipéptidos los une para hacer diferentes láminas de cadenas de aminoácidos.

Los grupos laterales en los aminoácidos determinan cómo la cadena se dobla y tuerce en el mundo acuoso de la célula para formar su estructura terciaria (fig. 1). Las moléculas de agua son versátiles. Sus terminaciones son pegajosas, pero con cargas opuestas. Sus terminaciones de hidrógeno son atraídas a moléculas vecinas que tienen una carga negativa. Sus terminaciones negativas son atraídas a vecinas que traen una carga positiva. Ellas repelen a aquellas moléculas vecinas que no tienen carga. Estas interacciones entre agua y grupos aminoácidos se dan porque algunas veces son directamente positivas, algunas negativas y algunas ambivalentes. Todo ello hace que el polipéptido se doble en una forma particular. Los grupos laterales no-polares, "hidrofóbicos"(repelen el agua), se alejan de las moléculas de agua, enclaustrándose dentro de la estructura de la proteína. Mientras que los polares, "hidrofílicos" (amantes del agua) son atraídas por éstas y tieden a ubicarse en la superficie. Desde allí interactúan con las moléculas de agua circundantes.

El nivel final de estructura es la estructura cuaternaria. Proteínas como la hemoglobina, que transporta el oxígeno en la sangre, están hechas de más de una cadena polipeptídica. Estas cadenas dobladas, o sub unidades, interactúan para crear el producto final.

El doblaje y envoltura de la cadena de polipéptido sucede en menos de un segundo. Ellas necesitan enrollarse rápido, ya que si se demoran mucho en algún estado intermedio, pueden quedar pegadas a otra proteína que está creciendo y terminar en una aglutinación que no sirve. Algunas veces, cuando esto sucede, las células producen proteínas "chaperonas". Estas son proteínas enormes, lo suficientemente inteligentes como para tomar proteína mal doblada y desenredarla (fig. 5). Ellas pueden hacer eso porque tienen receptores que dan vuelta una proteína enredada, tirándoles los grupos hidrofóbicos desde el interior de la molécula. La cadena rescatada, es luego liberada para que se doble en forma correcta. Pero algunas veces, las proteínas mal formadas, no sólo son inútiles, sino que además pueden enredarse varias proteínas, depositándose como una maraña, en forma de "placas". Las placas que se forman en el cerebro están ligadas a enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson (Que se sabe del alzheimer y que se espera) (Parkinson: avances en el tratamiento)(Recuadro 1).

Si bien es cierto que los biólogos comprenden en términos generales cómo se doblan las proteínas para tomar su forma, el predecir cómo va a suceder esto con una determinada proteína, es casi una adivinanza. Es que las posibilidades para una determinada proteína son muchas. Se requeriría un computador muy sofisticado y de gran poder. Basta señalar que para calcular las posibilidades estructurales de una proteína pequeña (20 aminoácidos), se requeriría un millón de modeladores ciegos, cada uno produciendo un millón de modelos por segundo, y aun así se demoraría más de un millón de años para llegar a una solución (una proteína promedio tiene 500 aminoácidos). El rango de posibilidades de formas que una proteína podría tener, es en realidad ilimitado. Afortunadamente los biólogos no están trabajando a ciegas y pueden usar técnicas de imágenes, como la crisditalografía de rayos X con lo que pueden definir cómo las secuencias particulares de aminoácidos han llegado a la estructura terciara. Este conocimiento se puede incorporar en modelos de computación para predecir en forma bastante exacta cómo se va a doblar una proteína.

Muchas de las proteínas producidas para la función celular son enzimas. En otras palabras, ellas controlan el ritmo al cual otras reacciones van a tener lugar. Una enzima tipo puede procesar miles de moléculas por segundo. Uno de los organismos más simples, la bacteria "Escherichia coli", para mantenerse viva, en un determinado momento tiene miles de enzimas controlando diferentes reacciones. Estas reacciones son coordinadas y sincronizadas por mensajeros moleculares, que pueden detener o activar la producción de la enzima. El intranet celular es hecho por proteínas y regulado y coordinado por éstas, y es más complejo que lo que cualquier Web puede ofrecer.

Ha sido la evolución la que ha permitido que este enjambre de proteínas se haya perfeccionado hasta mantener el Internet celular activo, y alerta a las necesidades del organismo en contacto con el medio externo. Durante millones de años la selección natural ha estado escogiendo los sistemas más eficientes, ¿por qué entonces algo podrá andar mal? ¿Por qué por ejemplo, pueden fallar las proteínas tan espectacularmente cuando son presa de alguna enfermedad? La respuesta está en la selección natural. Esta trabaja seleccionando las versiones más adecuadas para que un organismo pueda enfrentar el medio ambiente. Pero para que la selección funcione, debe existir una variedad donde elegir. Las mutaciones (cambios en el código genético) son las que proporcionan la variedad dentro de cada especie, sean éstas plantas o animales.

Cuando la proteína se transforma en inactiva, es cuando se utiliza la tendencia al aprovechamiento de una mutación. La función de una proteína, es tan dependiente de su estructura, que basta el cambio de un solo aminoácido en su cadena polipeptídica (una mutación) para que las consecuencias sean favorables o devastadoras.


Cuando las cosas van mal

Un error en la lectura del DNA o en la transcripción del mensaje al RNA, puede inactivar a una proteína. Más tarde esto puede provocar consecuencias si la proteína está en una posición de "on-off" de un interruptor que condiciona una reacción. Con la posición "off" del interruptor, la reacción queda fuera de control. Por el mismo mecanismo las cosas pueden descontrolarse si se daña una proteína que desempeña una función inhibitoria. Así por ejemplo, si se pierde el control de la división celular, se da el primer paso para desarrollar un cáncer.

Errores en la transcripción, ya sea del DNA o el RNA, producen proteínas malformadas que no sirven para llevar información, o que no son útiles para la célula. Lo mismo que sucede en un software con una línea de código corrupta, esas proteínas se hacen inactivas. Puede también que un virus se introduzca en un código, mutando el gene, con lo que la proteína puede también llegar a ser hiperactiva.

Los virus que penetran a la célula, con el objeto de replicarse, comienzan a trabajar para sí mismos, perjudicando a la célula en que se han instalado (Cómo funcionan los virus). Cuando en este proceso se afectan los genes que codifican para moléculas mensajeras, como por ejemplo los factores de crecimiento (que señalan que la célula tiene que dividirse) o afectan a proteínas que normalmente controlan el crecimiento, las consecuencias pueden ser desastrosas. Estos virus, como "hack into", pueden mutar un gene normal y transformarlo en oncógeno (genes tumorales). Cuando un oncogene se activa, produce una proteína que pierde las propiedades regulatorias o inhibidoras que tenía originalmente. Este mensaje perverso se difunde en el intranet celular, con lo que las células comienzan a crecer incontroladamente. Otros mensajes perversos pueden ir más allá del intranet, atravesando la membrana celular y pueden ser acogidos en sitios de recepción de las membranas de células vecinas, lo que a su vez gatilla una cascada de mensajes intracelulares en esas nuevas células. El resultado puede ser una estimulación incontrolable, que convierte a esas células en cancerosas.

Un ejemplo clásico de esto es el "virus sarcoma de la rata", que es un virus que causa muchos tumores en este animal. El virus afecta accidentalmente a un gene llamado "Ras", cuya función normal es entregar señales para que la célula se divida (fig. 3). Pero en este caso, el gene Ras modificado se ha incorporado al genoma del virus y éste lo introduce en todas las células infectadas.

Normalmente la proteína Ras entrega la señal para que la célula se divida, siempre y cuando ésta reciba una señal externa que coloca el interruptor en "on". Pero la copia falsa del gene Ras traído por el virus, codifica una proteína que está permanentemente en "on", y que obliga a la célula a mantenerse en posición "on". Este tipo de virus ha permitido a los científicos entender cómo las proteínas regulan el crecimiento celular.

Es sólo un puñado de virus los que están ligados al cáncer en seres humanos. Uno de ellos, es el "virus papiloma humano", que causa verrugas genitales. Pero al afectar a la proteína que normalmente frena la división celular, provoca un cáncer cervical (del cuello del útero).


Aparecen los priones

Como ya hemos dicho, la forma de la proteína es crucial para su operación. Ella está determinada por la secuencia de los aminoácidos en la cadena que la forma, lo que a su vez es la consecuencia de la ubicación de las bases en el gene. Cuando el gene muta, cambia la forma de la proteína y como consecuencia se afecta su función. Así se entendía todo esto hasta que se descubrieron los priones. Los priones son proteínas que causan las enfermedades mortales conocidas como encefalitis esponjiformes (tales como la enfermedad de las vacas locas y la variable en humanos la enfermedad de Creutzfeld-Jacob), así llamadas porque en el cerebro de los enfermos se forman agujeros, que le dan la apariencia de una esponja (recuadro 2).

Una proteína conocida como PrPc, que se encuentra en la superficie de las neuronas del cerebro, tiene propiedades muy especiales. La misma secuencia de sus aminoácidos puede doblarse y enrollarse en dos formas diferentes: "dos formas, dos funciones, dos efectos". Probablemente la forma normal de la proteína juega algún rol en la sobrevida, o la transmisión de las células. Pero su socio corrupto, conocido como prión, se dobla y enrolla en otra forma, y ello es causa de la enfermedad cerebral. Una mutación en el gene que codifica para PrPc, o una mala lectura del código, produce el prion corrupto. Este se dobla y retuerce en forma incorrecta, y se unen formando agregados que se depositan en las células nerviosas llegando a destruirlas.

Con todo, esto es sólo parte de la historia, ya que la proteína corrupta es además infecciosa y estable. Ella, sin necesidad de un gene mutante, puede corromper a la proteína PrPc normal para hacer copias de sí misma. Todo lo que se necesita es un prion corrupto para que se gatille una reacción en cadena en las proteínas PrPc, que son las normales.

Los priones pueden resistir el calor y la radiación, condiciones que normalmente dañan y destruyen las bacterias y virus basados en DNA. Ellos pueden persistir en el medio ambiente, e incluso cruzar barreras entre especies. El prion causante de la enfermedad de las vacas locas, corrompiendo la proteína PrPc, produce en humanos la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob.

El descubrimiento de la infección por priones, no sólo ha arrojado luz para la mejor comprensión de las enfermedades cerebrales, sino también ha planteado interrogantes en las posibles ventajas de la herencia basada en priones, más que la basada en el DNA. Los biólogos que han estado investigando los priones en levaduras, han sido los primeros en reconocer la importancia evolutiva de la herencia basada en priones.

La infección de priones en mamíferos, se caracteriza porque las proteínas anormales se aglomeran y terminan matando la célula cerebral. Pero en las levaduras, la proteína corrupta no es mortal, sino que simplemente altera su capacidad para funcionar. Si la proteína prion normal actúa como una señal "stop" en la síntesis proteica, cambiando esta señal a "off", puede permitir que otros genes que codifican para otras proteínas, se vuelvan activos. Este metabolismo alternativo permite a la levadura adaptarse mejor frente a un cambio ambiental, como por ejemplo un incremento abrupto en la temperatura.

La ventaja de la herencia de proteínas sobre la herencia del DNA es que la primera es reversible. Cuando muta el DNA es por siempre, no habiendo vuelta atrás. Pero cuando un prion corrompe una proteína, no se afecta el código genético y así existe la posibilidad que la proteína corrupta pueda revertirse a su estado anterior. De este modo, es posible que la vuelta a la temperatura original pueda revertir el metabolismo a su estado original. Así por ejemplo, las proteínas chaperonas podrían reparar el prion corrupto. Tal vez, esta es una de las formas en que el organismo responde a cambios bruscos del medio ambiente, pasando sus habilidades adquiridas a su progenie. ¡Lo último en proteínas inteligentes!.