Hasta hace cien años no conocíamos de la existencia de los virus. Estábamos demasiado ocupados con las bacterias, descubriendo la gran cantidad de enfermedades que producían y más tarde buscando antibióticos que las destruyeran. Por su pequeño tamaño, tardamos en descubrirlos, pudiendo observarse por primera vez en el año 1937 (Ernst Ruska), mediante el microscopio electrónico. Lentamente, los avances fueron permitiendo individualizar virus culpables de diferentes enfermedades, como la gripe, los diferentes tipos de hepatitis, el sarampión, la poliomielitis, la rabia, la fiebre amarilla, etc. Hoy por lo menos sabemos que nos han acompañado a lo largo de la historia, siendo los culpables de continuas epidemias que han azotado a la humanidad. La más reciente y grave fue la gripe española, que entre los años 1918 y 1919, mató a más de 20 millones de personas. No podemos olvidar la poliomielitis y ahora el SIDA. Son sin duda nuestros peores enemigos, no sólo por los daños a nuestra salud, sino también por las continuas crisis económicas que ellos provocan, ya que también afectan a animales y plantas. Una de ellas es la reciente epidemia de fiebre aftosa que afectó a vacunos, ovejas y cerdos en Inglaterra, produciendo pérdidas por miles de millones de dólares.

Frente a ellos, por mucho tiempo estuvimos desarmados, ya que a diferencia de las bacterias, no había como atacarlos. Los médicos, inermes, sólo podían prescribir un caldito de ave, una limonada caliente o un antitérmico. Los antibióticos no tenían ningún efecto. Pero ahora les llegó su hora. En los últimos 15 años hemos comenzado a aprender como actúan y cómo defendernos para impedir su nefasta acción. Estamos llegando a desarmar su sistema. Les hemos descubierto su vil manera de actuar y estamos aprendiendo a defendernos gracias al enorme progreso de la biología y los avances de las más diversas técnicas de manipulación genética.

En 1978 Stephen Harrison por primera vez determinó la estructura atómica de un virus, usando la difracción de rayos X. Ahora ya hemos ido más lejos y conocemos hasta el genoma de muchos de ellos, es decir la secuencia de los ácidos nucleicos que constituyen su DNA o RNA, como también la estructura de sus proteínas, y cómo éstas controlan su comportamiento. Con el actual avance tecnológico, en pocos días es posible descifrar la estructura del genoma de cualquier virus, y de allí en adelante ya se puede comenzar a buscar drogas para atacarlos (tabla 1). La idea es dificultar su multiplicación, e impedir que utilicen para ello nuestras propias células. Hemos comenzado a descubrir sus puntos vulnerables, actuando con drogas, antes que provoque daño.

También hemos progresado, aunque con dificultad, en la elaboración de modernas vacunas para prevenir que nos contagien. Por si ellas fallan, ya existe en el mercado todo un arsenal de armas terapéuticas que interfieren o bloquean diferentes etapas de su ciclo vital, ya sea bloqueando su capacidad de invadir las células, impidiendo su proceso de multiplicación dentro de ellas (replicación) o dificultando su extensión a otras células del organismo. A la era de los antibióticos ahora se suma la era de las drogas antivirales.


Conociendo a los virus

Los virus son muy diferentes a las bacterias. Son mucho más pequeños, e incluso se discute si corresponden a organismos vivos o no. Estructuralmente son muy simples, estando esencialmente constituidos por genes y algunas enzimas, incluidos en una cápsula de proteínas y algunas veces también una envoltura lipídica. En su material genético contienen toda la información necesaria para replicarse (multiplicarse), pero para ello deben parasitar una célula. A veces la información para desarrollar su acción, la traen en forma de DNA. Otras veces está contenida como RNA. Cabe señalar que la mayor parte de los virus trae su información genética como RNA, y en una sola hebra (el DNA viene en una doble hebra). Ellos se caracterizan por ser más frágiles que los que guardan su información genética como DNA. Según sea una u otra, tienen diferentes métodos para replicarse.

Por su sencillez estructural, no son capaces de sobrevivir por sí solos. Necesitan introducirse a la célula y beneficiarse de todo su sistema productivo, para así multiplicarse y continuar con su aparente nefasta actividad. Son en realidad parásitos perfectos.

Comparados con otros organismos, los virus tienen una cantidad relativamente pequeña de genes en su DNA o RNA. Una célula humana tiene aproximadamente 30.000 genes, mientras que la bacteria "Escherichia coli" tiene 4000. En cambio el virus de la viruela (uno de los más grandes), tiene sólo 200 genes. Los virus más pequeños, como el virus Ebola, SIDA o sarampión, tienen poco más de 10 genes.

Todo este material genético está contenido en un envoltorio de proteínas que se ha llamado "capsid", el que está construido por muchos "capsómeros" esféricos (ver figura 1). El capsid envuelve y protege al genoma de posibles daños y cuando penetra una célula, deja libre en su interior al material genético. Los capsids son generalmente helicoidales o icosohedricos. El conjunto del material genético y el capsid que lo envuelve, se llama "nucleocapsid". En algunos virus, todo el nucleocapsid está incluido dentro de una membrana, y en su superficie se insertan proteínas del virus, que le permiten identificarse y calzar con las proteínas de la membrana de la célula que van a invadir, calzando como una llave calza en la cerradura (fig. 2).

Hay también virus más complejos. Son los "bacteriófagos" o "fagos", que atacan a las bacterias. Ellos tienen su DNA en el interior de una cabeza polihédrica. Pero poseen además un bastón, como cola, que se adhiere a la superficie de la bacteria y a través del cual inyecta su material genético (fig. 1).

Cualquiera sea la forma del virus, para penetrar la pared celular tiene que existir un acoplamiento (como llave en cerradura), para que el virus sea reconocido y pueda penetrar a su interior, o simplemente inyectar su material genético (fagos). Es decir, tiene que calzar la proteína receptora de la superficie del virus, con la proteína receptora de la membrana celular. Esto explica por qué algunos tipos de virus, pueden infestar sólo un limitado rango de células dentro de un organismo. Así por ejemplo, el virus de la rabia, sólo invade las células cerebrales y el tejido nervioso, porque sólo esas células lo reconocen. Ello ocurre en los humanos, los perros o los murciélagos, ya que en estas especies calzan los receptores virales del virus de la rabia con los receptores de la pared celular de esas especies. Del mismo modo, el virus del SIDA es sólo reconocido por las células inmunológicas, a las que atacan y terminan destruyéndolas, disminuyendo así la capacidad defensiva del organismo, que pasa a ser fácil presa de cualquier infección. En cambio otros tipos de virus son reconocidos por una mayor gama de células, produciendo una infección generalizada en muchos tejidos, incluyendo ganglios linfáticos, hígado, mucosas, piel o células de la médula ósea.


Acerca de nuestra extraña relación con los virus

Respecto a nuestra relación con los virus, hay más de algo que aparentemente no se entiende. Aparte de las células inmunológicas que circulan en la sangre y que fabrican anticuerpos contra ellos, las restantes células del organismo parecen sorprendentemente complacientes con los virus. Parece como que ellas tuvieran todo preparado para recibirlos como si fuesen huéspedes ilustres. Las células tienen una membrana que puede protegerla de la invasión de los virus, pero inexplicablemente como ya lo hemos señalado, algunos son reconocidos y los dejan entrar. Es así como en la membrana de las células están insertas proteínas (proteínas receptoras de membranas) que reconocen a virus específicos y que permiten su entrada. Una vez adentro, al nucleocapsid le permiten despojarse de su ropaje (capsid), dejando desnudos sus genes, los que siguen su camino hasta el interior del núcleo celular.

El virus, ni tonto ni perezoso, se incorpora al DNA propio del núcleo. En ocasiones puede quedarse allí quieto, y activarse cada cierto tiempo, como sucede con el virus de la hepatitis B, en que el paciente cada ciertos años sufre brotes de fiebre y dolor. Otros virus se alojan definitivamente en el genoma de la célula y sólo se activan en determinadas ocasiones. Son los llamados virus endógenos. Otras veces al insertarse en el genoma lo alteran y terminan provocando un cáncer. Las más de las veces, se las arregla para iniciar rápidamente la multiplicación de su propio DNA, y para ello utiliza todas las herramientas que la célula dispone para su funcionamiento. Más aún, hace que la célula reproduzca las proteínas que él necesita para formar una nueva estructura, además de sintetizar sus propias enzimas y proteínas estructurales. Así, dentro de la célula, fabrica y llega a disponer de todos los constituyentes necesarios para producir muchos virus iguales a él (replicación). Cuando está todo listo, y ya el número de virus llega a ser demasiado elevado, logran liberarse de la célula que los hospedó, se envuelven con su propia membrana y así protegidos parten a invadir nuevas células para continuar multiplicándose. Cuando se llega a este punto, por lo general muere la célula que los cobijó. Una vez liberados los virus, vuelven a engañar a otras generosas células, e introduciéndose en ellas terminan desencadenando la enfermedad (fig.3). En la figura 4 se esquematiza este mismo proceso, en que el virus aprovecha toda la maquinaria metabólica de la propia célula, tanto para replicar su DNA como para sintetizar sus propias proteínas. La verdad es que este comportamiento tan generoso de las células con respecto al virus, no tiene aún una explicación (ver recuadro 2). Incluso, muchos virus llegan al interior de las células con una sola hebra del ácido nucleico (RNA) (se denominan retrovirus), y por ello no se pueden replicar, ya que para ello necesitan una doble hebra de DNA. Sin embargo la gentileza de la célula llega a tal punto, que con su propia maquinaria le construye la otra hebra (híbrido RNA-DNA, mediante la enzima "transcriptasa reversa"), transformándola finalmente en una doble hebra de DNA, dándole así la posibilidad para que de allí en adelante comience su obra destructiva. El proceso se esquematiza en la figura 5, en que también el virus utiliza enzimas y la maquinaria metabólica de la propia célula.

Las diferentes especies de virus desarrollan esta misma estrategia reproductiva, con variaciones sólo de detalles. En resumen, la replicación viral (multiplicación) sigue las siguientes etapas: Primero la adhesión del virus a la pared de la célula huésped. Luego la liberación de los genes del virus al interior de la célula, para luego continuar con la replicación de todos los genes y su propia proteína (con la ayuda de la propia maquinaria de síntesis proteica de la célula huésped). Finalmente viene el ensamblaje de todas las partes para llegar a constituir nuevos virus. Cuando ya están listos, se escapan para iniciar el ciclo de nuevo, invadiendo nuevas células.


Como controlar los virus

Habiendo conocido la forma en que el virus opera durante su ciclo vital, los investigadores comenzaron a imaginar cómo bloquear alguna de sus etapas, poniéndoles obstáculos para que las cosas no les fueran fáciles. Siguiendo esta forma de pensar, el ideal era actuar lo más prontamente posible en las primeras etapas de la infección, antes que tuvieran tiempo de esparcirse por el organismo engañando otras células y provocando los síntomas de la enfermedad. Esto es lo que se pretende con las vacunas, donde el sistema inmune destruye al virus tan pronto como entra al organismo.

Las primeras vacunas se fabricaron con virus muertos o debilitados, para que fueran reconocidos por el sistema inmunológico, sin que se produjera el riesgo de que llegaran a producir la enfermedad. De esta forma, cuando más tarde llega el virus verdadero, es inmediatamente reconocido y destruido por el sistema inmunológico de las células sanguíneas, antes que pueda penetrar a la célula.

Pero ahora se fabrican las vacunas llamadas de "sub unidades". Ello ha sido posible porque se ha llegado a conocer el genoma del virus. Con esta información, mediante ingeniería genética, se puede llegar a fabricar un gene exactamente igual al del virus, y con él, lograr que a partir de este gene se fabrique una copia de la proteína que normalmente codifica. Se dispone así de una proteína específica igual a la del virus. Es esta proteína la que constituye la vacuna, que se administra en forma preventiva (antígeno). Ella es mucho más afectiva y menos peligrosa que la vacuna producida con virus muertos o atenuados. Mediante esta técnica ya se ha fabricado una vacuna contra la hepatitis B, como también una vacuna contra el virus que produce el dengue, el herpes genital o la fiebre hemorrágica, causada por el virus Ebola.

Contra el virus del SIDA la cosa ha sido más difícil, porque este condenado cambia su estructura genómica muy rápidamente (muta), produciendo diferentes cepas de virus. Es así como una vacuna que induce una reacción inmunológica contra cierta cepa, puede no tener el mismo efecto contra otra que ha sido el resultado de una mutación.


Bloquear la entrada

Cuando no se ha logrado una vacuna eficiente, los científicos han tratado de dificultar el desarrollo del ciclo vital del virus en el interior de la célula mediante la administración de productos químicos (fármacos) que bloqueen algunas de las etapas ya descritas. En este sentido se han desarrollado muchas drogas antivirales, que actúan en diferentes etapas (tabla 2). Desgraciadamente hasta ahora la mayor parte de ellas, si bien pueden curar algunos pacientes, las más de las veces sólo logran disminuir la gravedad de la infección. Si algo es difícil, es eliminar completamente un virus desde el interior de una célula. Muchas veces se esconden y pueden permanecer quietos en su interior por mucho tiempo, esperando el momento oportuno para reiniciar el ataque. Otras veces desarrollan resistencia a las drogas usadas.

Un primer esfuerzo ha estado orientado a impedir la entrada del virus al interior de la célula. La capa externa del virus contiene proteínas que deben ser reconocidas por la célula huésped para que ésta permita su entrada. Para ello la membrana celular tiene insertas proteínas receptoras específicas que reconocen las proteínas del virus. Cuando ello sucede se abre la membrana celular, fusionándose con la membrana del virus y dejan entrar al virus envuelto en su propia cápsula (capsid). Una vez dentro de la célula, el capsid se disuelve, liberando así los genes del virus en el interior de la célula.

Ya se han descrito diversas drogas que interfieren con la entrada del virus a la célula, ya sea inhibiendo la fusión de las membranas o impidiendo el acoplamiento del virus a la proteína receptora. La amantidina y la rimantidina, actúan contra el virus de la influenza inhibiendo estos procesos, al igual que el preconaril, que ya está a la espera de la aprobación del FDA. Numerosas drogas, que pretenden ser efectivas en esta etapa, ya están en estudio, como por ejemplo aquellas que atacan el virus sincicial, que actúa especialmente en los prematuros, como también contra el virus de la hepatitis B y C y el virus del SIDA.


Impedir la replicación

Si el virus ya ha entrado a la célula y ha liberado su DNA o RNA en el interior de ella, los científicos han podido ubicar drogas que dificultan el proceso de la copia de su DNA o RNA, y así impiden su desarrollo. Una de las formas de lograrlo es entregar a la célula bases análogas del DNA, que se parecen a las que el virus necesita para duplicar su DNA, pero que en definitiva trancan su síntesis, abortando así su replicación. Una de estas drogas es el aciclovir que es una base análoga que cumple esta función. Ella es útil para actuar contra el virus del herpes simple.

Para actuar contra el virus del SIDA se ha usado otro nucleótido análogo, la zidobudina (AZT), droga que en un comienzo se había usado contra el cáncer. Ella interfiere con la actividad de una enzima (transcriptasa reversa) que permite al virus del SIDA transformar su RNA en DNA, como etapa previa a su replicación. Otra es la lamivudina, de igual acción, pero con menor toxicidad y que también es útil por igual mecanismo, contra el virus de la hepatitis B.


Impedir la producción de proteínas del virus

El virus para su multiplicación necesita producir también las proteínas que van a constituir su envoltura (capsid) y sus enzimas. Para ello requiere de RNA mensajero que lleva el mensaje a los ribosomas para que allí se sinteticen las proteínas. Se han desarrollado diversas drogas que impiden que esto se realice, inhibiendo enzimas denominadas proteasas.

También se han producido genes antisentido, que uniéndose al RNA mensajero, lo bloquean e impiden así la síntesis de la proteína del virus. Uno de ellos que ya está en uso, es el fomiversen que se utiliza para tratar infecciones oculares producidas por el citomegalovirus. También por la aplicación de genes antisentido, se logra inhibir la producción de la proteína Tat del virus del SIDA.


Impedir el ensamblaje del virus

Una vez que el virus ha conseguido replicar su DNA, sus proteínas y sus enzimas, que son sus partes constituyentes, viene la etapa de ensamblar el nuevo virus, para lo que las diferentes partes deben viajar por el interior de la célula, hasta ensamblarlo completamente. Una vez ensamblado, viaja hacia la periferia de la célula, le roba un trozo de su propia membrana, con la que se envuelve y se desliza para quedar libre e ir a parasitar otras células. Las recientes drogas descubiertas contra la influenza, el zanamivir y el oseltamivir, actúan en estas etapas. Por otra parte se sabe que una molécula llamada "neuraminidase", que se encuentra en la superficie del virus de influenza (A y B), desempeña un rol, ayudando al virus para escapar de la célula. Ahora se ha logrado diseñar compuestos que impiden esta acción.

Una vez escapado, se puede prevenir la extensión de célula a célula, incrementando la respuesta inmune del paciente. Es aquí donde actúan las moléculas de interferon. De ellas hay muchos tipos, que también ayudan a inhibir la síntesis de proteínas. Por eso el interferon alfa se usa para el tratamiento de la hepatitis B y C. Otros tipos de interferon también se están estudiando.

También en esta etapa se utilizan anticuerpos que reconocen proteínas de la superficie de los virus, marcándolos para su destrucción, función que realizan otras células del sistema inmunológico. Una posibilidad más específica son los anticuerpos "monoclonales", que seleccionan regiones de la proteína viral para marcarla para su posterior destrucción. Ya hay algunos que se están usando, como por el ejemplo, los anticuerpos monoclonales destinados a prevenir la infección por el virus sincicial en el lactante. Otro anticuerpo monoclonal se está ensayando en la hepatitis B.


Pero el demonio se defiende

Al descubrir los trucos empleados por los virus ha sido posible comenzar la lucha contra ellos, utilizando todos los avances tecnológicos que ya están permitiendo diseñar drogas efectivas. Hasta ahora son más de 30 las drogas que ya están en el mercado o que están próximas a aparecer. Sin embargo aún estamos lejos de cantar victoria. Se necesitan drogas más efectivas y que en su afán de atacar los virus, no interfieran con el metabolismo de la propia célula, provocando efectos tóxicos secundarios.

Tampoco hay que olvidar que los virus son verdaderos demonios, con una gran capacidad de desarrollar resistencia o insensibilidad frente a las drogas que se usan para atacarlos, especialmente cuando éstas se usan durante largos periodos, debido a la cronicidad de la enfermedad, como es el caso del SIDA o la hepatitis B y C. Su DNA muta muy rápidamente, logrando así eludir la acción de las diversas drogas. Hay por delante un largo camino que recorrer, no sólo para encontrar drogas cuyo efecto sea perdurable, sino también para fabricar vacunas que impidan la infección. Habrá que continuar trabajando. Pero el andar ya se ha iniciado.



Cuando comenzaron los virus

No es fácil averiguar cuándo comenzaron. Parece que para su replicación, siempre han sido totalmente dependientes de células vivas y probablemente ellos se originaron en las células. Misteriosamente, muchos virus tienen genes más semejantes a los de las células, que a los de sus propios congéneres.

Por ello se ha teorizado que los primeros ancestros virales habrían correspondido a elementos genéticos celulares móviles, como los "trasposones" y "plasmidos". Los trasposones son pequeños segmentos de DNA, que dentro del genoma, saltan de un lugar a otro. Los plasmidos son pequeños trozos circulares de DNA, separados de los cromosomas, que habitan en levaduras y bacterias.

Otra teoría se basa en la lógica de pensar que las formas simples de vida, generalmente preceden a las más complejas. Proponen que los virus son moléculas de replicaciones libres de DNA o RNA, que también evolucionaron en la vida celular. Un número de líneas y evidencias apoyan este punto de vista. En primer término, la existencia de los "ribosomas" (organelo intracelular en el que se sintetizan las proteínas), constituidos por moléculas de RNA que actúan como enzimas para acelerar algunas reacciones celulares, como replicarse a sí mismas, hacen pensar que el DNA viral podría corresponder a ancestros moleculares de este tipo, que habrían evolucionado dentro de las células, hace unos tres mil millones de años. Por otra parte hay evidencias que algunos virus son ancianos y viven en el interior de su huésped aun antes que estos evolucionaran a las especies que vemos hoy día.

Es posible que ambas teorías tengan algo de realidad y que los virus se hayan creado dentro de la historia de la vida. En todo caso, su relación con las células son tan estrechas, que no es raro que éstas los reciban tan amistosamente.



Estudiando las mutaciones y los árboles genéticos

Con el tiempo, todos los organismos acumulan mutaciones en su DNA. De esta forma, especies que están muy íntimamente relacionadas unas con otras, difieren sólo por unas pocas mutaciones en relación con otras que están más distantemente relacionadas. Como resultado de esto, la secuencia contemporánea de DNA, constituye un registro de la historia evolucionaria de ellos. Lo mismo es cierto para los virus, y es por eso que se puede usar esta información para construir los árboles familiares, proceso que se conoce con el nombre de "filogenesis".

Construyendo la filogenesis, podemos entender cómo aparecen y se propagan las nuevas infecciones. De esta forma las ramas pueden encuadrarse de acuerdo a la geografía, virulencia, tipo de huésped o tiempo. Así por ejemplo, los virus de la hepatitis B, una de las enfermedades más infecciosas de los seres humanos, tiene seis claustros a lo largo del mundo (denominadas de la A hasta la F). A es común en el norte y centro de Europa, mientras que la B y la C son prevalentes en Asia. D y E son más comunes en la región del Mediterráneo y la F existe en las Américas. Lo que es más, se pueden separar mayores subdivisiones o ramas, pudiendo separar virus por cuán bien responden al tratamiento, o por los síndromes que producen en sus huéspedes. Así por ejemplo, para el virus de la hepatitis B algunas ramas denotan cepas "asesinas", mientras que otras son menos dañinas. En el hecho, el análisis de DNA es una poderosa arma para identificar los nucleótidos particulares de un gene que puede diferenciar un virus mediocre de uno verdaderamente asesino, lo que puede ser de gran valor para diseñar drogas y vacunas.

Analizando la proporción de ramas en un árbol se puede tener una visión de la historia de la epidemia. Tomemos por ejemplo el HIV-1 (virus del SIDA), que está en grandes rasgos, dividido en nueve principales linajes o subtipos. El subtipo A se encuentra en partes de Africa y se ha esparcido preponderantemente por relaciones heterosexuales. Tiene muchas ramas, que albergan una gran cantidad de diversidades genéticas, lo que indicaría que ha existido como huésped en la población humana por un largo tiempo. En contraste, el subtipo B, reside en Europa y Estados Unidos y se asocia con un contagio de hombres homosexuales y drogadictos. El subtipo B tiene mucho menos diversidad genética que el subtipo A, y forma menos claustros de ramas, lo que permite concluir que su emergencia ha sido más reciente.




Para saber más


William Haseltine: Beyond the Chicken Soup. Scientific American, Noviembre 2001, pág. 44 y Patricia Davis: The Living Dead. Inside science Nº144, Octubre 13, 2001, New Scientist.