Es una maravilla que cada uno de nosotros haya nacido. El interior del útero parece ser un lugar muy agradable, pero para la madre constituimos esencialmente un cuerpo extraño. Nuestro sistema inmune nos defiende ferozmente contra cualquier cosa que reconozca como extraña, así lo pueden comprobar quienes han recibido un trasplante y luchan porque su organismo no lo rechace. ¿Si el feto es realmente un cuerpo extraño, cómo es que el sistema inmunológico de la madre no lo rechaza?.

El feto hereda la mitad de sus genes de su madre y la otra mitad de su padre. Ellos juntos imprimen todos los componentes en el desarrollo del cuerpo del niño, y mucho de los heredados del padre, debieran ser "antigénico" para la madre. Estos, en teoría, deberían gatillar una intensa reacción inmunológica que debiera destruir al feto.

El inmunólogo y premio Nobel, Peter Medawar, fue el primero que en el año 1953 sugirió que el feto era el equivalente a un cuerpo extraño, o a un injerto extraño. El propuso cuatro diferentes vías por las cuales se podía evadir el rechazo. La primera era que el feto fuese absolutamente compatible con la madre. Pero sabemos que éste no es el caso. La segunda, que el útero pudiese ser inmunológicamente "privilegiado" (que el sistema inmunológico de la madre se hiciera el leso con quien alberga). La tercera, que la placenta actuase como una barrera física, protegiendo al feto de la madre. La cuarta, que de alguna manera el embarazo alterara la respuesta inmune maternal.

Después de cincuenta años, no ha sido posible comprobar ninguna de estas cuatro alternativas, aun cuando ha habido muchas fascinantes sugerencias, que no siempre dejan satisfechos. Mientras tanto, las investigaciones en torno al fenómeno han aportado luces en distintos aspectos del funcionamiento del sistema inmunológico, y es así como hallazgos recientes han sido útiles para distintas áreas de la medicina, desde el tratamiento de la infertilidad, al trasplante de órganos y el tratamiento del cáncer.

Para entender el problema que tiene que encarar el feto, tenemos que echar un vistazo a qué sucede desde el comienzo del embarazo, cuando el óvulo fertilizado está aún ocupado en mantenerse vivo. La progresión desde la fecundación del óvulo, hasta el nacimiento del niño, no es sólo una historia de crecimiento y desarrollo del mismo, sino el establecimiento de una relación mutua entre la madre y el hijo.

La fertilización se produce en una de las "trompas de falopio", que conectan los ovarios con el útero. El óvulo fertilizado, o "zigoto", en la medida que viaja por la trompa hacia el útero, se divide en dos, en cuatro y ocho células. En los días y meses subsecuentes, el embrión tiene que crecer y desarrollarse muy rápidamente, por lo que le es esencial una suplementación adecuada de nutrientes. Para lograrlo, la pequeña bola de células tiene que introducirse en la pared del útero y así acceder a los vasos sanguíneos de la madre. Algunas células embrionarias se dedican a lograr un sistema que permita extraer nutrientes desde la madre, comenzando así a establecer la "placenta". Cuando ésta se ha desarrollado completamente, constituye un órgano plano y circular, con un rico suplemento de sangre que le permite el intercambio entre la madre y el feto, de modo que éste recibe de la madre oxígeno y nutrientes, y a su vez puede excretar productos de desecho de su metabolismo.

En el momento en que éste llega al útero, alrededor de cuatro días después de la fertilización, ya el claustro de células embrionarias ha llegado al estado de "blastocito" (figura 1). Cuando la bola llega a estar constituida por aproximadamente cincuenta células, ya tiene tres componentes: a.- una masa interna de células, que va a llegar a ser el "embrión", b.- una cavidad interna llena de líquido que permitirá la futura expansión del crecimiento de la masa celular, y c.- el "trofoblasto", o capa externa, parte de la cual va a llegar a ser placenta.

La placenta también incluye tejido materno. Trabaja de este modo: las células del trofoblasto, cerca de la parte interna de la masa celular, se pegan a la superficie del útero, el "endometrio". Ellas rápidamente se dividen y su capa externa, formando una masa amorfa, llamada el "sinciciotrofoblástico", comienza a formar extensiones como dedos, que secretando enzimas van erosionando y proyectándose dentro del endometrio. De esta forma el embrión penetra dentro de las paredes del útero, donde se ancla y aprovecha el suplemento de nutrientes que trasuda del tejido materno dañado. Luego el embrión llega a estar completamente rodeado por el endometrio. A su alrededor aparece el "corion" que circunscribe el espacio donde va a crecer el embrión (ver fig. 1).

Fuera de la pared del corion, crece un cordón que se va a juntar con las células internas del embrión. En su interior crecen los vasos sanguíneos que van a llegar a constituir el "cordón umbilical", conectando el embrión con la madre, vía la placenta.

Las proyecciones como dedos, nacidas desde el trofoblasto, se amontonan alrededor del daño producido, permeando arterias del endometrio, permitiendo así a los nutrientes cruzar desde el pool de sangre materna hacia el feto. De este modo, la suposición de Medawar que debería existir una barrera física entre las dos entidades genéticamente diferentes, que previniera el rechazo, parece que corresponde a la realidad. No sólo las células embriónicas se entierran en las paredes del útero, sino que algunas parecen invadirlo, exactamente en la forma que uno esperaría que fueran fácil presa para las células inmunes de la madre, y las atacaran y destruyeran.


Como opera el sistema inmunológico

La idea que el sistema inmune de la madre pueda atacar y destruir a su propio hijo, parece chocante. Dadas las condiciones descritas, es sorprendente que no lo haga. Los niños, claramente no son clones de la madre, ya que son genéticamente distintos, con todo un equipo de antígenos diferentes. De este modo, el niño que se está desarrollando dentro del útero, realmente es para la madre un cuerpo extraño. Para tratar de entender cómo el sistema inmune de la madre se las arregla para no atacar a su hijo, necesitamos echar un vistazo de cómo opera el sistema inmunológico.

A las células inmunológicas que patrullan el organismo hay que presentarle el material extraño en una forma muy particular, para que ellas lo puedan reconocer. Esta función la desarrolla un grupo de proteínas, llamadas "complejo de histocompatibilidad mayor" (major histocompatibility complex o MHC), que estando ubicado en la membrana celular, se encargan de presentar el material ajeno a las células inmunológicas, las que así lo reconocen (fig. 2).

Hay dos principales clases de moléculas MHC: la clase I (MHC I) y la clase II (MHC II). Todas las células con núcleo tienen en su superficie el MHC I que utilizan para presentar a las células inmunológicas diversos antígenos, como por ejemplo fragmentos de virus que las han invadido. EL MHC II en cambio, es usado por células especializadas presentadoras de antígenos, que de este modo presentan cualquier material extraño que hayan ingerido. Las moléculas MCH II presentan estos antígenos a células inmunológicas llamadas "T ayudadoras" (T helpers, o THs ), llamadas así porque "ayudan" a otras células inmunológicas a hacer su trabajo de combatir la infección. Ellas hacen esto produciendo un rango de mensajeros químicos llamados "citoquinas", que desarrollan un vasto campo de funciones. Este incluye la estimulación de otras células inmunes y a las células B, para que produzcan anticuerpos (fig. 2).

Las células TH se clasifican como TH 1 o TH 2, dependiendo de las citoquinas que producen. Las citoquinas de tipo 1 (provenientes de células TH 1), tienden a estar asociadas en el combate de infecciones bacterianas y virales, mientras que las de tipo 2, también juegan un rol central en las reacciones alérgicas.

Las moléculas MHC I presentan antígenos a varios grupos de células. Uno es un grupo especializado de células T, conocido como "linfocitos T citotóxicos", que atacan a las células infestadas. Otro grupo son las "células naturales asesinas" (natural killer cells), que son menos discriminadoras que las células T citotóxicas respecto a sus células objetivos, y que realizan el primer ataque a células infectadas por virus, o células alteradas, como son las células tumorales que deben destruir. Los linfocitos T citotóxicos, tienen memoria y van a montar un ataque más furioso cuando se encuentre por segunda vez con el mismo antígeno que ya ha reconocido. En cambio las células naturales asesinas no tienen memoria y van a reaccionar en la misma forma, ya sea que se hayan, o no encontrado previamente con un antígeno particular.

Los antígenos presentados por las moléculas MHC II son necesarios para la respuesta inmune "humoral", donde se producen las moléculas de anticuerpos. Por el contrario, los antígenos presentados por las moléculas MHC I, generan respuestas inmunes mediadas por células, donde la célula monta un ataque directo sin necesidad que para ello haya anticuerpos. Con todo, la respuesta inmune mediada por células, tiene también una función en la mayor parte de las reacciones inmunes (figura 2).


A los científicos les han interesado las moléculas MHC por el rol que ellas juegan en los sucesos que ocurren en el trasplante. Cuando se trasplanta un tejido o un órgano y éste no es rechazado por el sistema inmune del recipiente, se les llaman trasplantes "histocompatibles" y los genes que gobiernan esta compatibilidad son los que codifican las moléculas MHC I y MHC II.

Los numerosos genes que constituyen el complejo están agrupados y apretados en el cromosoma 6. Por lo que generalmente se heredan como un paquete o "haplotipo" (un haplotipo de cada padre). Cada gene existe en numerosas formas diferentes, lo que hace poco posible que individuos no relacionados compartan el mismo haplotipo. Cada padre tiene dos haplotipos, uno común con el niño y el otro que no coincide.

Todas las células con núcleo expresan las moléculas MHC en su superficie, permitiendo al sistema inmune mantener una supervisión constante sobre ellos. En el trasplante de órganos se desencadena el rechazo por la falla del haplotipo MHC del donante con respecto al receptor. Sin embargo el compartir haplotipos no es necesario para que un embarazo sea exitoso. De modo que de alguna forma el sistema inmunológico de la madre pasa por alto el hecho que el feto es incompatible.

El misterio no termina aquí. Las células no necesitan de un núcleo para ser detectadas por el sistema inmunológico, de modo que la compatibilidad del MHC no es toda la historia. Los glóbulos rojos, que no tienen núcleo, presentan su propio problema. Los grupos de sangre se catalogan por los antígenos que están ubicados en la superficie de los glóbulos rojos. Estos pueden ser A o B (lo que diferencia la sangre en el grupo A y el grupo B), ambos (AB) o ninguno (0). Los individuos del grupo A sólo pueden aceptar sangre de donantes de A o 0. El grupo AB puede aceptar sangre de cualquier grupo y los del grupo 0 pueden sólo aceptar de donantes O. Además la sangre se agrupa en base al antígeno rhesus. Un antígeno particular (el antígeno RhD), que de estar presente en la superficie de los glóbulos rojos, se dice que es rhesus positivo, o de estar ausente, se dice que es rhesus negativo. Como el hijo puede heredar su grupo sanguíneo de cualquiera de los padres, los grupos sanguíneos del feto no necesariamente pueden coincidir con los de la madre (recuadro 2).

En resumen, mirando al feto dentro de la madre, como un trasplante de tejido extraño, pareciera que tiene pocas alternativas de éxito. Sin embargo se estima que 150.000 lactantes nacen cada día en el mundo, y de alguna forma tienen que habérselas arreglado para escapar al sistema inmunológico materno. Para tratar de comprender cómo lo logran, conviene echar un vistazo un poco más profundo.

El feto en el útero está rodeado y defendido por el "líquido amniótico". Tanto la madre como el feto se benefician de ello. De algún modo, cada uno está protegido del otro por este líquido amniótico. A las doce semanas, el feto ha desarrollado su propio sistema circulatorio, y depende completamente de la madre para abastecerse de oxígeno y nutrientes y para remover el CO₂ y otros subproductos de su metabolismo. El intercambio entre los dos sistemas circulatorios tiene que realizarse sin que se mezclen las sangres, ya que en caso contrario el resultado sería catastrófico, como se puede apreciar cuando se hacen transfusiones no compatibles.

Efectivamente, la placenta separa los dos sistemas circulatorios. Los vasos sanguíneos fetales entran a la placenta atravesando el cordón, mediante las estructuras conocidas como "vellosidades coriónicas" que se han introducido entre los vasos sanguíneos de la madre como extensiones del trofoblasto dentro del endometrio. Las vellosidades mismas están embebidas en espacios llenos de sangre materna, "la lacunae", que en su conjunto hace que la placenta tenga el aspecto de una masa esponjosa (ver figura 3).

Así se intercambian entre la sangre de la madre y el feto, los gases, los nutrientes y los desechos. Bacterias, virus y toxinas también pueden pasar al feto, y también desde la madre, pueden pasar sus propios anticuerpos y otros componentes inmunológicos. Los anticuerpos maternos, captados por el feto en esta forma, le confieren a éste inmunidad por un período limitado de tiempo. Después del nacimiento, éste también los puede captar desde la leche materna en la etapa de lactancia. Todo esto le proporciona defensas al lactante hasta cuando él ya puede desarrollar su propia inmunidad.

Pero estas barreras físicas (la defensa del líquido amniótico y su sistema circulatorio separado), no son suficientes para explicarse la sobrevida del feto. Ellas son sólo parcialmente exitosas. Se ha descrito que células maternas pueden migrar al feto, como también células fetales se han detectado en la circulación materna (ver recuadro 1) (Otra explicación para las enfermedades por autoinmunidad). ¿Pero cómo explicarse que células fetales de la placenta, que están firmemente embebidas en tejidos maternales, escapan de la detección y ataque del sistema inmunológico de la madre? Volviendo a esto, ¿cómo los pequeños trofoblastos implantados salen al tejido materno? Sin duda que el sistema inmunológico de la madre debiera detectarlos inmediatamente, al ser presentados por la molécula de MHC como antígenos extraños en la superficie de los trofoblastos. Las moléculas MHC provocarían la reacción inmediata del sistema inmune mediado por células (células C citotóxicas y células asesinas naturales) y a su vez las MHC II deberían gatillar una intensa respuesta humoral inmune.


Estrategia de sobrevivencia
El velo del anonimato

Una forma de sacarle la vuelta a esta reacción inmunológica sería que las células del trofoblasto no expresaran ninguno de los tipos de moléculas MHC. Efectivamente, las células del trofoblasto no expresan las moléculas MHC II. Pero la ausencia total de moléculas MHC no tendría efecto, ya que las células asesinas naturales también reconocen a MHC I anormal, e inmediatamente destruirían al impostor. Por otra parte, las células trofoblásticas expresan moléculas MHC I "no clásicas", llamadas "antígeno G de leucocitos humanos" (human leucocyte antigen G, o HLA G). Este HLA G, a diferencia de las moléculas MHC, existen en dos formas. El HLA de un individuo, es muy similar a este mismo en otro individuo. Por esta razón, el sistema inmune maternal no reconoce el HLA G fetal (las células asesinas naturales lo ignoran).

Pero aun esto no es suficiente para explicarse la sobrevivencia de los trofoblastos. Numerosos estudios sugieren que no es simple para el hijo el impedir la respuesta inmune de la madre y el sistema inmune maternal tiene también que desarrollar un esfuerzo para ignorar a su hijo. Para buscar una explicación hay que buscar otras ramas del sistema inmune que aparecen alteradas durante el embarazo.

La placenta produce un gran número de señales químicas, en la forma de hormonas y citoquinas, que influyen en la respuesta inmune materna. Así durante el embarazo está aumentado el número de células TH2 y los niveles de citoquinas que ellas producen (citoquinas tipo 2), mientras que los niveles de células TH1 y citoquina 1, están reducidas.

Las causas de estos cambios actualmente se están estudiando. Hay evidencias que cuando las células T se ponen en contacto con el HLA G en la superficie de las células fetales, ellas están listas para producir tipo 2, más que tipo 1 y citoquinas. Otras investigaciones muestran que la hormona "progesterona" (cuyos niveles se potencian en el embarazo), estimula la secreción de citoquinas tipo 2, e inhiben la secreción de citoquinas tipo 1.

El cambio en la respuesta inmune durante el embarazo, tiene una desventaja para la madre. Las mujeres embarazadas parecen ser más susceptibles a algunas infecciones, como la malaria. Las células naturales asesinas centran su blanco en parásitos unicelulares y son activadas por citoquinas tipo 1, pero estudios recientes de infección de malaria en embarazadas no encuentran ninguno en el tejido materno de la placenta.

Otro mecanismo puede entrar en acción para proteger al feto en desarrollo. En ratas embarazadas se ha observado que existe una reducción en el número de células T que reconocen antígenos del padre. Cuando la rata ha dado a luz, el sistema inmunológico vuelve a lo normal y los antígenos paternos provocan la misma respuesta que frente a cualquier otro antígeno. La reducción en células T que enfocan antígenos paternos, puede estar relacionada con " la muerte celular programada". Las células T podrían estarse suicidando. La "apoptosis", nombre con el que se conoce el proceso, está altamente regulado, lo que es bueno ya que si no fuera así, nuestro cuerpo se sobresaturaría de células muertas. El proceso se gatilla por el contacto entre moléculas receptoras especializadas en la superficie de una célula y moléculas específicas en la superficie de otra célula. Uno de estos pares incluye un receptor llamado "Fas" y una molécula llamada Fas L. Cuando ambas moléculas se encuentran y calzan, la célula que tiene el receptor Fas inevitablemente fallece.

Puede ser que Fast L, en la superficie de una célula trofoblástica induzca a activar las células inmunes maternas, esparciendo el receptor Fas para que las células T "cometan suicidio". Para el sistema inmune de la madre, el efecto final sería ignorar los antígenos paternos durante el embarazo, revirtiéndose el ataque posteriormente. Se piensa que un sistema similar protege otros sitios donde la respuesta inmune se ha rebajado, como por ejemplo la superficie externa de los ojos, donde constantemente están presentes antígenos extraños.

Pero el rol de la interacción Fas - FasL, está lejos aún de haberse demostrado. Un estudio publicado recientemente muestra que ratas modificadas genéticamente, cuyas células nunca producen FasL, tienen embarazos exitosos, lo que plantea dudas si el sistema realmente juega algún rol.

Sin embargo, no cabe duda que la inmunidad tiene algo que decir en los embarazos exitosos o en los fracasados. Ciertamente los exitosos aumentan, si el sistema inmune de una futura madre ha llegado a ser familiar con los antígenos del futuro padre, entrenándose a ignorarlos. Así, la mujer que ha cohabitado previamente por largos períodos con su pareja antes de concebir, tiene menos posibilidades de sufrir "pre-eclamsia" (ataques de alta presión durante el embarazo, que está asociado con un alto riesgo de aborto). Si la pareja ha usado previamente condones que previenen que atraviesen los antígenos paternos del líquido seminal, esta ventaja se pierde. Pero si la pareja ha practicado el sexo oral, la ventaja se incrementa. Los inmunólogos usan una aproximación similar, más clínica, tratando los abortos recurrentes, mediante inmunizaciones prospectivas de la madre con antígenos paternos.

Aun cuando han transcurrido más de 50 años de lo enunciado por Medawar, todavía no está claro el mecanismo cómo el feto elude la defensa inmunológica de la madre. Con todo, la mejor comprensión de a notable capacidad del feto para evadirla, está dando beneficios para la medicina. Puede haber situaciones donde el médico desea alertar al sistema inmune de una amenaza, que de otra forma se ignoraría, como por ejemplo estimulándolo a atacar tumores. Por el contrario, si los médicos lograran imitar la tolerancia del sistema inmune durante el embarazo, podrían persuadir al organismo que ignoraran un órgano trasplantado.

Miremos primero la implicación en cáncer. Parece una comparación extraña, pero tanto el tumor como el feto deben evadir el sistema inmune para poderse desarrollar. Tal vez entendiendo cómo el feto se defiende de la destrucción, podría ayudar a conocer cómo el tumor consigue lo mismo.

El sistema inmune puede detectar pequeñas diferencias entre antígenos, de modo que cuando en una persona los antígenos cambian levemente, también lo identifican como extraño. De esta forma hace lo mejor que puede para identificar y destruir las células cancerosas, que son un poco diferentes de las células normales.


Los pacientes con SIDA, cuya inmunidad se ha disminuido dramáticamente, se hacen susceptibles a un tipo único de cáncer, llamado "sarcoma de Kaposi". Pacientes que toman drogas inmunosupresivas después de recibir un trasplante, también están en grave riesgo de desarrollar algunos tipos de cáncer.

En individuos sanos, constantemente se están destruyendo células que potencialmente pueden ser cancerosas, antes que lleguen a constituir un tumor detectable. Existe una asociación entre el envejecimiento y el incremento de la susceptibilidad al cáncer. Esto puede deberse a que a lo largo de la vida se han ido acumulando mutaciones genéticas, o puede deberse también a que el sistema inmunológico de las personas viejas, falla en la detección y destrucción de tumores. Sin embargo, si podemos llegar a entender mejor cómo el feto evade la destrucción, podemos aprender cómo hacen lo mismo los tumores.

¿Y cómo son las implicaciones de la sobrevida del feto en la medicina de los trasplantes? En los últimos años, se han logrado enormes progresos en las técnicas de trasplantes. Los trasplantes de riñón ya son rutina, y los de corazón y pulmón tienen una elevada tasa de éxitos. Pero el mayor obstáculo está en el sistema inmune, por dos razones. Primero, se necesita encontrar un buen tejido que calce el donante con el recipiente, lo que no es fácil por la escasez de donantes. Segundo, cuando el órgano ya ha sido trasplantado, el paciente tiene que tomar drogas antirechazo por toda la vida, o incluso, más adelante puede necesitar otro trasplante, debido a un rechazo a largo tiempo.

Si la terapia inmunosupresiva se mejorara, el calce de los órganos no tendría que ser tan preciso, lo que incrementaría la disponibilidad de órganos ¿Podría una mezcla exacta de citoquinas paralizar el sistema inmune, como para dar más chances a un trasplante de riñón? Un conocimiento más completo del sistema inmune, podría dar nuevas guías para tratar enfermedades en que el sistema inmune juega un rol significativo, como es el caso del cáncer. En todo caso, si aún no sabemos cómo, tenemos razones para agradecer a nuestra madre que nos toleró dentro de su útero. Si algún día usted tiene la desgracia de desarrollar un cáncer o necesita un trasplante, usted podrá aun estar más agradecido.