Hace varios años que los telomeros han tenido sus seguidores. En la década de 1940-50, despertaron el interés de Bárbara McClintock y Herman Müller, ganadores del premio Nóbel. De acuerdo a sus trabajos sugirieron que los telomeros, que estaban ubicados en los extremos de los cromosomas, tenían como misión prevenir que éstos se fusionaran al ponerse en contacto por sus extremos, lo que según ellos, acarrearía consecuencias desastrosas para las células.

Por mucho tiempo fue muy difícil ir más allá de esta simple hipótesis, ya que el material de los extremos del cromosoma era muy escaso y no existían las tecnologías apropiadas para un estudio más acabado. Fue así como por muchos años los investigadores se olvidaron de los telomeros, quedando como una simple curiosidad biológica.

Fue en la década de 1970 cuando se comenzó a conocer mejor la función de los telomeros, gracias a los trabajos de la bióloga celular Elizabeth Blackburn, quien llegó a interesarse en ellos a través de la observación de un curioso protozoo ciliado, que tenía la particularidad de poseer dos núcleos y numerosos micro cromosomas. A partir de ellos, y también de las levaduras, se han ido logrando importantes avances en el conocimiento de los telomeros y sus funciones.


Los telomeros en la replicación genética

En el año 1972 James Watson, co-descubridor de la estructura del DNA realizó un hallazgo fortuito al observar el proceso de replicación del DNA durante la división celular. Al resultar dos células, cada una debe quedar con una copia igual de la molécula de DNA original, ya que es ésta la encargada de la transmisión genética. Al producirse la división celular y resultar de ello dos células, esta molécula debe copiarse exactamente para que cada célula quede con el total de la información.

El DNA está contenido en los cromosomas, que no poseen otra cosa que esta molécula gigantesca de DNA muy estrechamente apretada en su interior. Es ésta la que debe replicarse exactamente en toda su extensión para que cada célula hija preserve exactamente la información original. Ello ocurre por un complejo proceso, donde juegan un rol fundamental unas enzimas denominadas "polimerasas". Ellas están encargadas de realizar exactamente la replicación de la secuencia de bases del DNA. Watson observó que estas enzimas eran incapaces de comenzar el proceso de copia a partir del extremo del filamento del DNA. Es así como ellas comienzan el proceso, varias "palabras" después del inicio del texto. Por lo tanto el texto se acorta cada vez que se produce la división celular. Es como imaginar una fotocopiadora que realiza copias perfectas del texto, pero comienza siempre copiando desde la segunda línea de cada página y termina con la penúltima, de modo que con cada nueva fotocopia, queda parte del mensaje sin copiarse.

Ahora sabemos que el único modo de enfrentar esta fotocopiadora defectuosa sería empezar y finalizar cada página con una línea que no importe perder. Como veremos, esto es exactamente lo que hacen los cromosomas, utilizando para ello los telomeros. En cada extremo del cromosoma, se ubica un fragmento de DNA repetido en exceso, que no tiene ninguna importancia. Su presencia permite que los mecanismos que copian el DNA se pongan en marcha sin perder el "texto" que realmente importa.


En busca de la telomerasa

Elizabeth Blackburn y Joseph Galí de la Universidad de Yale, comenzaron por secuenciar el DNA del telomero de la Tetrahymena, encontrando que había algo muy extraño en ello. Este consistía de numerosas secuencias cortas de seis nucleótidos: CCCCAA, que se repetían entre 20 a 70 veces.

Estos y otros investigadores pronto se dieron cuenta que esta curiosa peculiaridad era la regla en la constitución de los telomeros de diferentes especies. Así lo confirmaron al examinar la estructura de los telomeros de la levadura "Saccharomyces". Más tarde (1988) Robert Moysis y los colaboradores de Los Alamos National Laboratory, también demostraron que los telomeros de células humanas consistían en la repetición constante de seis nucleótidos: TTAGGG.

Más adelante se pudo observar que esta "frase" TTAGGG, que se repite miles de veces en cada telomero, es exactamente la misma en los telomeros de todos los mamíferos. Más aún, es la misma en la mayoría de todos los animales, incluso en los protozoos tales como el tripanosoma que causa la enfermedad del sueño y en los hongos tales como el "Neurospora". Incluso en las plantas, la frase es la misma, sólo que tiene una T demás al principio: TTTAGGG.

Al parecer la telomerasa ha estado presente desde los albores de la vida y ha empleado casi las mismas plantillas de DNA en todos los descendientes. Curiosamente, sólo los protozoos ciliados, como el Tetrahymena, tienen su propia plantilla en los telomeros (CCCCAA).

Hasta el año 1982 no se sabía cuál era exactamente la función de los telomeros. Fue entonces cuando las investigaciones de Blackburn, confirmando la hipótesis de McClintock y Müller, concluyeron que los telomeros protegían a los cromosomas. Comprobaron también que en las levaduras, en la medida que éstas se dividían, las secuencias de los telomeros se restablecían, por lo que concluyeron que debería existir una enzima ("telomerasa"), que hiciera esto posible. Fue así como en 1984 se describió la existencia de esta telomerasa, que siendo una enzima distinta a las DNA polimerasas ya conocidas, reponía constantemente la reconstitución del telomero.


Nuevos campos que conquistar

La identificación de la telomerasa proporcionó la adecuada solución para un problema de la biología que no estaba en absoluto claro, el llamado "problema de la replicación". Desde hacía décadas los investigadores sabían que las polimerasas que replicaban el DNA durante la división celular, no lo podían hacer en el final de la copia del DNA. Por otra parte, sin una enzima como la telomerasa que repusiera las secuencias perdidas con cada división, necesariamente el DNA debería irse erosionando, cosa que no sucedía. La existencia de la telomerasa dio una explicación para ambos fenómenos.

No pasaron muchos años sin que los investigadores relacionaran la longitud de los telomeros con el proceso de envejecimiento. Algunas de estas conclusiones, se derivaron de las investigaciones realizadas por De Vicki Lundbland del Baylor College of Medicine en Houston.

Se sabe que en cultivos apropiados, las levaduras se pueden dividir en forma indefinida. Pero Lundbland identificó un tipo de levadura, llamada "est1" (por "every shorter telomeres 1"), en las cuales los telomeros, en la medida que se dividían las células, progresivamente se acortaban, hasta que dejaban de dividirse, llegando así a una etapa replicativa de "senescencia". Poco después el grupo de Blackburn demostró que el acortamiento de los telomeros en "Tetrahymena", también conducía a la replicación senescente. "Esto nos confirmó que la telomerasa era indispensable para la normal mantención de la levadura, tanto como de la Tetrahymena" dice Blackburn.

Mientras tanto otros investigadores habían hecho observaciones en humanos. Así por ejemplo, en el año 1965, Leonard Hayflick en el Wistar Institute en Philadelphia había observado que las células humanas, a diferencia de los organismos unicelulares, al ser cultivadas tenían una capacidad limitada para dividirse. Después de 35 a 50 ciclos de división, ya no continuaban dividiéndose, entrando en replicaciones senescentes. Pronto se comprobó que la respuesta a esta limitada capacidad de división estaba en los telomeros, que en las células humanas se acortaban con cada división y que éstos no se reponían. De este modo ellos constituían el reloj que señalaba a la célula cuando ya estaba bueno dejar de dividirse. Efectivamente en estas células, los telomeros se sacrificaban a sí mismos para proteger la información genética.

En la década de 1990 vino un descubrimiento aún más excitante, cuando diversos grupos de investigadores (Science, Vol. 295, Marzo 29, 2002, Pág. 2348) relacionaron los telomeros con el cáncer. Mostraron que mientras la enzima no estaba activa en las células normales, lo que condicionaba que los telomeros se fueran acortando con cada división, sí lo estaba en cambio en las células cancerosas. Así se ha demostrado que la enzima está activa en el 90% de las células de diversos cánceres humanos. "Esto ha convertido a la telomerasa en un blanco importante para la terapia del cáncer" señala Robert Weimberg del Whitehead Institute for Biomedical Research en Cambridge.

Cómo es que los genes hacen que en las células cancerosas aparezca la telomerasa como una enzima activa, es aún un misterio. Sin embargo hay ciertas pistas. Primero, para sobrepasar el bloqueo de la división celular, se inhiben por mutaciones los genes supresores de tumores p53 y Rb, lo que contribuye a que se desarrolle el cáncer.

Se piensa que los telomeros de las células que continúan dividiéndose, se van progresivamente acortando, conduciendo a más anormalidades cromosómicas, entre las que se incluiría la reactivación del gene de la telomerasa. Cuando esto ocurre, podrían las células cancerosas dividirse indefinidamente, iniciándose así la formación de un tumor canceroso.

Demás está señalar que ante estas interesantes conclusiones de los telomeros y la telomerasa, que los liga al cáncer, en los últimos años se ha producido una explosión de investigaciones en esta área. Muchos están tratando de producir inhibidores de la telomerasa para usarlos como tratamiento del cáncer.

Son también numerosos los investigadores que dicen haber demostrado que pueden inhibir el desarrollo de tumores bloqueando en las células la actividad de la telomerasa. En la actualidad firmas biotecnológicas, como Geron y Amgen, como también las gigantes Novartis y Boehringer Ingelheim están ahora tratando de desarrollar este tipo de terapia para el cáncer.

Otros investigadores están tratando de entrenar células inmunológicas para que ataquen a cualquier célula que produzca telomerasa, a sabiendas que las únicas que la producen son las células cancerosas. Las células normales no producen telomerasa, de modo que no habría riesgo de efectos secundarios (Science, marzo 29, Vol. 295, 2000, Pág. 2350).

Otro tanto ha ocurrido en la relación establecida entre telomeros y envejecimiento. Así por ejemplo, Jerry Shay de la Universidad de Texas South-Western Medical Center en Dallas, dice haber clonado el gene de la telomerasa (Htert), y que al introducirlo a células humanas en cultivo, aparece la enzima activa, con lo que pueden extender el proceso de replicación de estas células, postergando así la senescencia de ellas. Esto aplicado a los seres humanos significaría que se podría prolongar la vida.