El cotorreo de las células es esencial para todos los organismos multicelulares. Sin ello se perdería toda coordinación y cooperación, no pudiendo sobrevivir el organismo. Sería como tratar de manejar a un país sin teléfono, sin correos o sin Internet, en que las personas estuvieran incapacitadas de hablar.
Todo descansa en la capacidad que tienen las células de hablarse unas con otras. Desde que el embrión comienza a formarse se necesita que las células se comuniquen para que ellas sepan donde ir, qué llegar a ser y cuándo dividirse y multiplicarse. Son las señales las que orquestan su apetito, sus movimientos y su comportamiento. Cuando fallan las comunicaciones, las consecuencias son devastadoras, pudiendo producirse desde defectos de nacimiento a enfermedades por autoinmunidad y cáncer.
¿Pero cómo es que las células se comunican?. Aun cuando cada una de ellas está contenida dentro de una membrana plasmática, no están aisladas unas de otras. En muchos tejidos las células están conectadas por delgados "túneles" que esencialmente son membranas proteicas cilíndricas, a través de las cuales corren canales. Estos son especialmente importantes en las células del músculo cardiaco, donde es necesario el continuo cambio de iones para llevar los impulsos eléctricos a todas las células y éstas puedan contraerse al unísono. Pero también las células necesitan de un sistema eficiente para enviar y recibir mensajes desde mayores distancias. Para lograr esto usan mecanismos de "señales de transducción", lo que les permiten recibir e interpretar señales químicas. Aun cuando estas vienen en múltiples formas, todas obedecen un mismo sistema lógico (figura 2).
Un mensaje molecular o "ligando", se une a una proteína receptora o "receptor" que está situado en la membrana de la célula. La unión del ligando induce un cambio de forma del receptor o un claustro con otros receptores. Esto desencadena una cascada de interacciones proteicas en el interior de la célula, lo que en definitiva termina en una activación o desactivación de una enzima o del sistema interruptor (on u off) de "factores de transcripción", que son factores que regulan la expresión de genes en el núcleo de la célula. De este modo, es la actividad de esta enzima o la expresión de un determinado gene, la que altera el comportamiento de la célula en respuesta a la señal.
Pero esto es sólo una instantánea de lo que sucede cuando se recibe una señal simple. En realidad las células están siendo sometidas a un constante bombardeo de diferentes señales, y como consecuencia se están continuamente adaptando y respondiendo a las exigencias de su ambiente. Cada célula está provista con su propio equipo de receptores y señales que les permite desarrollar su rol especializado, respondiendo a algunas señales e ignorando otras. Esto está muy bien, porque siendo una célula dentro de un organismo multicelular, es como estar atendiendo detrás del mesón de un bar ruidoso y aglomerado. Si usted no tiene la habilidad de focalizar su atención, no va a poder prestar atención al trago que está pidiendo un cliente. La voz del cliente se va a ahogar por los cientos de otras que están también pidiendo su atención.
La analogía del mesón también permite ilustrar las diferentes formas en que las señales se puedan usar. Algunas traen mensajes desde largas distancias, como la voz de un cliente sentado al otro extremo de la habitación y que le está pidiendo una cerveza. En el organismo esto correspondería a señales "endocrinas", que llegan a través de la sangre, y que incluyen hormonas como las hormonas sexuales "estrógenos" y "testosterona" o como puede ser la "insulina" que regula el azúcar de la sangre o la "adrenalina", la hormona que alerta al animal para pelear o arrancar.
Puede también la voz ser un susurro ronco que le pide un vodka martini, agitado pero no revuelto. Este podría ser un ejemplo de una señal "paracrina". Estas son señales que se envían a distancias muy cortas, e incluyen "factores de crecimiento", que pueden estar comprometidas en la curación de una herida o en la división celular, como pueden también ser los "neurotransmisores" que transmiten señales entre células nerviosas.
Puede que usted mismo se sienta tentado para tomar un vaso de agua o un sorbito de un trago. Estas podrían ser "señales autocrinas", donde la célula se envía una señal a sí misma. Las células inmunológicas, llamadas células T, usan esto para ayudar a dividirse cuando se enfrentan con una proteína extraña y de esta forma ellas pueden rápidamente preparar las defensas del organismo. También las células cancerosas pueden usar señales autocrinas que les permitan proliferar sin limitación. Algunos cánceres del pecho producen estrógenos para manejar una rápida división celular. La droga "tamoxifen" contra el cáncer del pecho bloquea el receptor para estrógeno, en un esfuerzo para contrarrestar el crecimiento de la célula cancerosa.
En el hecho, hay cientos de señales moleculares, pero para simplificar esta complejidad, las señales pueden agruparse dentro de cinco familias:
Eicosanoicos.
Los distintos tipos de señales
a. Las hormonas sexuales, el estrógeno, progesterona y testosterona, son miembros de la familia de las "hormonas esteroidales", que también incluyen a la hormona del stress, el "cortisol". Un hecho inusual de estas hormonas es que los receptores no se encuentran en la superficie de la célula. La mayor parte de las señales moleculares son amantes del agua o "hidrofílicas", de modo que ellas son incapaces de pasar a través de la membrana lipídica (es por ello que necesitan receptores para pasar su mensaje). Pero el caso de las hormonas esteroidales es diferente. Ellas son pequeñas moléculas que odian el agua, es decir son "hidrofóbicas", que pueden fácilmente deslizarse a través de la membrana. Una vez dentro de la célula, se unen a un receptor interno "intracelular". Estos en realidad son factores de transcripción que al unirse cambian la forma y actúan sobre genes, cambiando su posición "on" u "off".
b. Una de las mayores sorpresas para los investigadores de señales, ha sido el descubrir que gases disueltos pueden actuar como mensajes en el organismo. Se trata del "Oxido Nítrico" (NO), que es más conocido por producir la lluvia ácida, y que además está presente en el humo del cigarrillo. Los científicos han encontrado que este gas también trabaja como señal paracrina y autocrina. El NO es producido por la superficie interna de las arterias y desde allí difunde hacia la capa de músculos circundantes de las arterias, produciendo una relajación y dilatación de los mismos vasos sanguíneos. Esta es la razón por la cual, la nitroglicerina, más famosa por sus características explosivas de la dinamita, se administra a pacientes con enfermedades cardiacas. En el organismo se convierte en NO, que dilata los vasos sanguíneos y así reduce la presión arterial. El NO también regula el flujo de sangre en los órganos sexuales (ver recuadro 2).
c. Los neurotransmisores llevan señales entre las neuronas, o entre neuronas y otro tipo de células, como son las células musculares. Son moléculas pequeñas que pasan a través de pequeños espacios, o "sinapsis", entre neuronas y sus objetivos. Cuando el impulso de un nervio llega al final de la neurona, se libera el neurotransmisor en la sinapsis. Por el hecho que los neurotransmisores son hidrofilitos y no pueden atravesar por sí mismos la membrana celular, necesitan unirse a un receptor de superficie. Algunos de ellos traducen una señal dentro de la célula para regular la actividad de canales iónicos, que controlan el flujo de iones a través de la membrana para la transmisión del impulso nervioso. Pero muchos de los receptores son "canales iónicos puertas-ligandos", que cambian de forma cuando se unen al neurotransmisor. Uno de ellos es el receptor "acetil-colina" en las células musculares esqueléticas. Cuando se une a ellos el neurotransmisor acetil-colina, esto abre el canal, permitiendo que el ion sodio penetre la célula. El resultado es un "potencial de acción" (una diferencia de cargas eléctricas a través de la membrana), que gatilla la liberación de iones calcio almacenados dentro de la célula, lo que produce la contracción de la célula muscular.
Los neurotransmisores también juegan un rol fundamental en el cerebro. La "serotonina" ayuda a determinar el estado de ánimo, de modo que los niveles bajos llevan a una depresión. La aporreada droga "Extasis" (MDMA) funciona potenciando los niveles de serotonina. Esto les da a los usuarios la satisfacción de exuberancia (high), pero también tiene efectos colaterales. Así por ejemplo, los niveles altos de serotonina en el hipotálamo detiene la excreción de líquidos por el riñón, y es por esta razón que los usuarios creen que el uso del éxtasis por períodos prolongados daña la capacidad del organismo de producir serotonina.
d. La familia más larga de señaladores son péptidos, que consisten en cadenas de aminoácidos. Existe toda una gama de cadenas cortas de aminoácidos, hasta cadenas de más de cien aminoácidos. Esto incluye los "péptidos hormonas", como la insulina y los factores de crecimiento, como son los "factores de crecimiento plaquetario", que están comprometidos en la cicatrización de las heridas. Muchos factores de crecimiento regulan el desarrollo, controlando la división celular y diciendo a las células qué tienen que llegar a ser (diferenciación celular). Las "citoquinas", como el interferón y las interleukinas son un buen ejemplo de ello. Regulan el desarrollo y la diferenciación de las células inmunológicas, como son los linfocitos T y B. Las células inmunológicas también liberan citoquinas que coordinan las respuestas del organismo a las infecciones. Las pérdidas de las células T ayudadoras (T helpers) debidas a la infección del virus VIH, es uno de los efectos devastadores de las defensas inmunes del paciente.
e. La última clase de señales son los eicosanoicos, entre los que se incluye la prostaglandina. Estas son moléculas grasas o lípidos que actúan localmente para promover inflamación, la coagulación sanguínea y contracciones de la musculatura lisa. La aspirina bloquea la producción de eicosanoicos, por lo cual se usa para reducir la inflamación y reducir el riesgo de ataques cardíacos.
Es interesante señalar que la comunicación no está sólo confinada a los animales. También las células vegetales necesitan comunicarse unas con otras, e incluso los animales unicelulares, como las levaduras, envían mensajes a otras células. Sin embargo el mayor interés de los investigadores se concentra en el rol que juegan las señales en las enfermedades humanas, como es el cáncer, la obesidad y la diabetes. El desarrollo de la biología es otra área importante. Un objetivo clave es averiguar cómo se comunican las células que se van desarrollando en el embrión, qué es lo que ellas están diciendo y qué sucede cuando se quiebra la comunicación.
Seguramente que usted piensa que no tiene nada en común con las moscas o los gusanos, pero los científicos usan animales como la mosca de la fruta (Drosofila melanogaster) y el gusano de tierra (Caenorhabditis elegans) para desentrañar los mecanismos de señales que ocurren dentro del embrión humano. Muchos de estos procesos son los mismos y que aún nos ligan a organismos inferiores, habiéndose mantenido y perfeccionado a lo largo de la evolución. Un ejemplo son las moléculas "erizo", llamadas así porque los embriones de mosca están plagados de pequeñas puntas. En las moscas, los erizos indican a las células constituyentes de sus alas, dónde y qué son, llegando a proporcionar así las características del tejido. En los humanos, son moléculas similares las que están comprometidas en el desarrollo de los miembros y también en la división celular. Es así como en una forma de cáncer de la piel humana, el "carcinoma de células basales" aparece cuando falta la versión humana del receptor del erizo.
¿Cómo las señales afectan a las células en el embrión?. Como mencionábamos antes, se pueden activar factores de trascripción que alteran el comportamiento celular. Un embrión comienza como una colección de células muy similares, en las que cada una contiene los mismos genes. Para llegar a desarrollar tejidos especializados, como el músculo o la sangre, se necesita ir activando o acallando diferentes genes. Las señales celulares son fundamentales en este proceso de "diferenciación", y cuando éstas son equivocadas, se afecta gravemente el desarrollo.
Un buen ejemplo es lo que sucede cuando se alteran las señales que regulan el desarrollo de los miembros por el efecto de la droga "talidomida". La talidomida durante los años 1960 se prescribió a mujeres embarazadas para tratar su decaimiento de la mañana. Pero a poco andar, se vio que tenía efectos devastadores en el embrión. Muchas guaguas nacieron con brazos cortos, y en los casos más graves tenían las manos adheridas directamente al tronco.
Señales que fallan en el útero. La historia de la talidomida
Normalmente los brazos y las piernas se desarrollan a partir de brotes embrionarios que van creciendo (ver figura 3). Un trozo de tejido llamado "puente ectodérmico apical", está en la punta del brote. Allí se le señala a las células cercanas, a qué distancia del cuerpo principal ellas deben enviar las señales de los "factores de crecimiento de fibroblastos" (FGFs). Normalmente las células de la "zona de progreso" en la punta del brote, están en constante división. En la medida que proceden las divisiones, las células más antiguas van más y más lejos del puente ectodérmico apical. El FGFs sólo difunde a una corta distancia y las células en la zona de progreso se van diferenciando de acuerdo a cuánto tiempo ellas están recibiendo las señales. Así por ejemplo, las células que reciben las señales FGFs por más tiempo, llegan a ser manos y pies.
Una teoría es que la talidomida detiene la división celular en la zona de progreso, y debido a ello, todas las células reciben FGFs por largo tiempo y se diferencian como si estuvieran localizadas al final de un miembro completo. De este modo llegan a ser manos y pies.
La diferenciación es también la llave para entender el cáncer. El cáncer aparece cuando las células comienzan a revertirse a etapas menos especializadas, menos diferenciadas, permitiendo así que se dividan y se esparzan. Antes que una célula llegue a ser realmente cancerosa e invasora, deben alterarse muchos mecanismos de control. Pero una de las etapas claves, es la pérdida del control sobre la división celular. Esto puede suceder en diferentes formas, pero a menudo la célula adquiere una mutación que daña una de las proteínas comprometidas en la señal de transducción. Un ejemplo de ello, compromete a la proteína llamada Ras, que gatilla la división celular. Normalmente Ras sólo se activa cuando ciertos factores de crecimiento envían una señal para dividirse. Pero en muchos cánceres, una falsa proteína Ras se mantiene permanentemente en posición "on", forzando a la célula a dividirse continuamente.
Otra forma en que las células tumorales boicotean las señales celulares, es engañando al organismo para que le provea de un adecuado suministro de sangre. El tumor, en el momento en que las células que están en su centro se desnutren por falta de nutrientes y oxígeno, se ve forzado a disminuir su crecimiento. Para seguir creciendo, necesita de un adecuado suministro de sangre y es así que sus células envían señales que incluyen la producción del "factor de crecimiento endotelial" (VEGF), con lo que consigue estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos (figura 4). Los científicos están ahora estudiando las comunicaciones entre los tumores y su medio ambiente, con la esperanza de desarrollar nuevas drogas que bloqueen estas señales y así se sofoque al tumor.
La muerte es otra de las áreas de investigaciones intensivas. En el tiempo que usted está leyendo este artículo, se le están suicidando miles de sus células. Pero no entre en pánico. Ellas lo están haciendo para su bien. El suicidio celular, también llamado "muerte celular programada" o "apoptosis", es esencial para la vida. Así por ejemplo, mientras usted estuvo creciendo dentro del vientre materno, la apoptosis pudo podar un exceso de neuronas que se estaban produciendo en el desarrollo cerebral, como también disolvió las membranas que estaban creciendo entre sus dedos de la mano y el pulgar. Ahora el mismo proceso lo ayuda contra las enfermedades auto inmunes y el cáncer, como también en defensa de las infecciones virales.
La apoptosis previene el cáncer tirando las riendas a la división celular. Una forma en que el organismo logra esto es exigiendo a las células (como las de la piel) que para mantenerse vivas, deben ser dependientes de señales de sus vecinas y de su medio ambiente. Si estas señales no les llegan (por ejemplo si una célula comienza a desplazarse fuera de su medio), inmediatamente se activa un programa de autodestrucción y las células se suicidan.
Otro mecanismo clave para desencadenar la apoptosis, es la destrucción de células infectadas. Esto está a cargo de los linfocitos T asesinos, que siguen y matan a estas células instruyéndolas para que se destruyan a sí mismas. Muchas de las células del organismo tienen en su superficie un "receptor de muerte", llamado CD95, que actúa como receptor para la orden de suicidarse. Si por ejemplo, cualquiera célula se infecta con un virus, el sistema inmune puede usar el CD95 para destruirla (figura 1).
Células T asesinas patrulleras tienen bajo control otras células, detectando constantemente fragmentos de proteínas llamados "antígenos", que ellas mantienen en su superficie como señal, en conjunto con "complejo mayor de histocompatibilidad" o moléculas MHC. Si una célula es infectada por un virus, aparecen en su superficie fragmentos del virus, que son reconocidos como extraños. Las células T también llevan en su superficie la molécula llamada CD95L. Cuando se mueve para matar, su molécula CD95L se adhiere al receptor CD95 en la célula infectada. Esto produce una cascada de interacciones proteicas dentro de la célula, en la que se activan enzimas llamadas "caspazas". Las caspazas actúan como los dientes de una sierra, rompiendo proteínas claves y activando otras, que en definitiva terminan destruyendo el DNA de las células.
La apoptosis es un ejemplo de la labor que desarrolla nuestro organismo para que mantengamos un buen estado de salud. Pero hay otras circunstancias que conspiran contra nosotros. Una de ellas es que comemos demasiado. La mitad de la población de Europa y Estados Unidos tienen sobrepeso o son realmente obesos (recuadro 1). Quien sea capaz de inventar una pastilla para mantenernos en línea, no tan solo haría un gran aporte a la salud mundial, sino que además no cabe duda que se haría rico. Sin embargo, los mecanismos de señales que controlan el peso y el apetito de las personas, son tan complejos y tan finamente balanceados, que es muy poco probable que se llegue a encontrar esta bala mágica.
Una señal que juega un rol importante en el control del almacenamiento de la grasa en el cuerpo, es la hormona llamada "leptina". Ella es secretada por las células grasas o "adipositos" y su concentración en la sangre depende de la cantidad de grasa que una persona haya almacenado en sus adipositos. Los niveles de leptina también se elevan después de las comidas, para caer lentamente hasta cuando la persona come de nuevo.
Muchas células en el organismo tienen receptores para la leptina, incluso las que están en el área del cerebro llamado "hipotálamo" que es la que controla el apetito y nuestro comportamiento frente a las comidas. Lo que es más, la leptina actúa en otros muchos sistemas, influyendo en el sistema inmune y reproductivo. Cuando sus niveles caen muy bajos, el organismo lo interpreta como que se está desnutriendo y actúa ahorrando ante cualquier escape de recursos, como el sistema inmune. En las mujeres, incluso puede cesar el ciclo menstrual. Ello explica que las mujeres que tienen muy poco tejido adiposo, como las bailarinas y las corredoras de maratón, no tienen períodos menstruales.
Desgraciadamente la administración de leptina a los obesos no ha dado resultado. Una razón puede ser que los receptores de leptina, u otros componentes del sistema de señales no trabajen adecuadamente debido a fallas genéticas. Si las células no pueden traducir la señal, no importa cuanta leptina está circulando. Los factores genéticos comprometidos en la predisposición a la obesidad, parecen ser muchos y están condicionados por múltiples genes.
Ahora que el Proyecto del Genoma Humano ha completado su borrador, va a ser más fácil ubicar los diversos genes señalizadores. Sin embargo, los investigadores saben que este proceso está recién comenzando. Cada día se hace más evidente la existencia de caminos cruzados y de retro alimentación de unos y otros. Desenredar este paquete de espaguetis va a ser el próximo desafío que hay que enfrentar para llegar a descifrar todos los secretos de la comunicación celular.
Llenando los depósitos usted puede tener una diabetes
Muchas personas han oído acerca de las complicaciones de la obesidad, como son las enfermedades cardíacas y los infartos. Pero pocos están informados que la obesidad puede también producir una diabetes.
La diabetes tipo 2, como se la ha llamado, es una enfermedad que aparece en la edad adulta. El exceso de grasa hace que el organismo sea incapaz de responder a la insulina, aun cuando el páncreas la produzca (a diferencia de la diabetes tipo 1, que generalmente comienza en la infancia como resultado de la destrucción del páncreas por el sistema inmune).
¿Cómo es que la grasa interfiere con la insulina?. En las personas obesas, especialmente en aquellas en que los depósitos se llenan en la parte superior del cuerpo (obesidad en tipo manzana), la metabolización de las grasas ocurre a un ritmo más rápido. Esto produce niveles altos de ácidos grasos en la sangre, lo que interfiere con la capacidad del hígado y de los músculos esqueléticos de responder a la insulina. El resultado es que los tejidos se comportan como si los niveles de insulina fueran bajos.
Normalmente, las señales de la insulina a los músculos y al hígado llevan a que extraigan la glucosa de la sangre y la almacenan. Pero en los pacientes diabéticos, después de comer, el hígado se mantiene produciendo glucosa y los músculos no la absorben. Inicialmente el páncreas puede compensar esto, produciendo más insulina. Pero en la medida que los ácidos grasos se elevan, el páncreas no logra compensar produciéndose niveles altos de glucosa o hiperglicemia.
Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden ser tratados con drogas y con el consejo que pierdan peso.
¿Es esto una pistola en su bolsillo?
El Viagra, la famosa pastilla azul que ha restablecido muchas de las fallas del sexo, fue descubierta accidentalmente por un químico de la compañía Pfizer. El estaba ensayando un compuesto llamado citrato sidenafil, como droga cardiaca. Pero notó que muchos pacientes que la recibieron, señalaban que había mejorado su incapacidad de tener una erección.
La impotencia o la disfunción de la erección afecta a 30 millones de hombres en el mundo. Normalmente, cuando hay una excitación sexual, se llena de sangre el tejido esponjoso del pene. Pero para que suceda esto, tiene que relajarse la musculatura lisa que rodea los vasos sanguíneos, permitiendo así que la sangre fluya en ellos. Cuando el hombre alcanza la excitación, se libera óxido nítrico, que difunde a la musculatura lisa a través de sus membranas. Dentro de las células, ello aumenta los niveles de una molécula mensajera llamada GMP, que es la señal para que se relajen los músculos.
Por otro mecanismo se retrotrae el proceso, ya que de otra forma tendría una erección permanente. Aquí es donde actúa una enzima llamada fosfodiesterasa tipo 5. Ella corta un trozo de la molécula GMP cíclico, inactivándolo y permitiendo que el pene se ponga flácido otra vez. El Viagra actúa bloqueando la actividad de la fosfodiesterasa 5, maximizando así el efecto del NO.
Claire Ainsworth
Biólogo del Desarrollo. Londres.
New Scientist, Febrero 16 del 2002.
Incide Science N° 148