El proceso de división celular es de una importancia crucial, desde el momento de la fertilización del óvulo por el espermio hasta el día en que fallecemos. Mediante él, a partir de una sola célula zigota (el huevo fertilizado) se llega a desarrollar un organismo multicelular completo. La división celular continúa en el adulto y mediante ella es posible mantener y reparar los complejos tejidos y órganos. Pero allí está el problema. Nuestro organismo descansa en la cooperación de millones de células y cada una de ellas debe desarrollar su propio rol especializado para el bien de todas. Si sólo una célula comienza con un comportamiento egoísta y se divide descontroladamente, puede arrastrar al desastre al resto de todo el organismo. Por este riesgo, el organismo necesita controlar muy bien la división celular, ya que es de allí de donde se puede iniciar un cáncer.

Las células que se dividen desordenadamente producen tumores, que pueden ser "benignos" o "malignos". Los tumores benignos no son cánceres. Pero algunos pueden eventualmente hacerse malignos. Si se remueven a tiempo, por lo general no recidivan ni se esparcen por otras partes del organismo. Los tumores malignos son cáncer y prácticamente se pueden desarrollar en cualquier órgano del cuerpo. Crecen e invaden y dañan a tejidos vecinos, esparciéndose por vía sanguínea a sitios distantes del cuerpo (metástasis).

El cáncer se produce por acumulación de cambios genéticos peligrosos o "mutaciones" en los genes que controlan el comportamiento celular. Para encontrar caminos que permitan prevenir y tratar el cáncer, tenemos previamente que entender cómo la célula normal mantiene el control de su crecimiento y división. Después de varias décadas de intensas investigaciones, los científicos han avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos que usa la célula para gobernar su división. El "ciclo celular" es un complejo sistema regulatorio que la célula debe seguir en su perfecto orden (ver recuadro 1) (La historia de la célula biológica) para asegurarse que su DNA sea cuidadosamente copiado y que sus cromosomas, una vez replicados, sigan el camino correcto dentro de las células hijas.

Durante el proceso de división celular existen mecanismos de control muy efectivos que están ubicados dentro de las células. Pero aparte de éstos, también hay otros controles. Así por ejemplo, el organismo reduce las posibilidades de que aparezcan células peligrosas, limitando el número de células capaces de dividirse. Muchas células, después que han terminado los ciclos, se diferencian en células especializadas (como células nerviosas o musculares) que ya no pueden continuar dividiéndose. Sólo algunas muy seleccionadas mantienen su capacidad de división, las que se utilizan para renovar o reparar tejidos. Como resultado, ellas tienen más posibilidades de hacerse cancerosas. Así por ejemplo, muchos tipos de leucemia son el producto de cambios genéticos de células sanguíneas inmaduras, que aún mantienen la capacidad de dividirse.

Otro control para impedir el desarrollo del cáncer es el suicidio celular o "apoptosis". Si una célula está gravemente dañada o en situación anormal, ella se destruye a sí misma. Esto sucede de un modo perfectamente controlado y constituye una respuesta común a los daños cromosómicos graves. El fuerte control del ciclo celular, la diferenciación y la apoptosis son mecanismos que trabajan en conjunto para prevenir que las células se dividan de un modo azaroso. A pesar de ello, cuando las mutaciones dañan los genes que controlan estos procesos, las células dan el primer paso hacia el cáncer: llegan a ser "tumorogénicas".

Una mutación no es suficiente para causar cáncer. Las posibilidades de cáncer se incrementan en la medida que la persona va envejeciendo y la forma en que este riesgo crece, sugiere que se necesita que se produzcan entre cuatro a siete mutaciones en una simple célula. Así, cuando los científicos estudian el DNA de células tumorales, encuentran muchos tipos de mutaciones, producidas en múltiples sitios, variando entre pequeñas mutaciones con el cambio de una simple base, a cambios obvios en el número de cromosomas.

La mayor parte de los cánceres son causados por una combinación de factores concernientes al estilo de vida, interactuando factores genéticos y medioambientales. Si bien es cierto que poco podemos hacer para modificar los genes con los cuales nacemos, en cambio sí podemos adoptar estilos de vida saludables. El humo del cigarrillo contiene cientos de sustancias químicas que dañan el DNA, de modo que dejar de fumar es lo mejor que un fumador puede hacer para reducir el riesgo de desarrollar más adelante un cáncer. No quemarse bajo el Sol, ayuda a prevenir la aparición de un "melanoma maligno" de la piel. Por otra parte, el comer mucha fruta y vegetales incrementa el tránsito intestinal (se acorta el período en el que pasan los alimentos por el intestino) y por lo tanto disminuyen las posibilidades de daño del DNA de las células de la mucosa intestinal, reduciendo así las posibilidades de un cáncer del colon.

Desgraciadamente nunca seremos capaces de impedir completamente los riesgos de un cáncer. Es casi imposible impedir la continua aparición de un bajo nivel de "mutaciones espontáneas" (como las causadas por errores en la replicación del DNA). Sin ellas no habría ocurrido la evolución. Ciertos factores existentes en nuestro medio ambiente, como niveles bajos de radiaciones ionizantes o la luz ultravioleta proveniente del Sol, incrementan el ritmo de mutaciones espontáneas. Lo que es peor, algunas personas con mala suerte, nacen con genes alterados que las predisponen al cáncer. En las versiones saludables existen genes comprometidos en la reparación del DNA, mientras otros en cambio actúan en los puntos de chequeo del ciclo celular (Creces, Diciembre 2000, Pág. 20). En general los genes claves comprometidos en cáncer, controlan la división celular y se pueden clasificar en dos clases: "oncogenes" y "genes supresores de tumores".

Los oncogenes fueron primero, individualizados en virus que causan cáncer en los animales. Cuando los científicos introdujeron estos genes en células, éstas comenzaron a comportarse como células cancerosas, dividiéndose en forma descontrolada. Pero aún había otra sorpresa. Los investigadores se dieron cuenta que estos virus habían afectado genes comprometidos en la división celular del huésped. A esta partida de genes del huésped, susceptibles de ser dañados por el virus, se les llamó genes "proto-oncogenes" y se observó que en condiciones normales ellos juegan un rol en las funciones de las células. Hasta ahora se ha identificado un ciento de estos genes. Un ejemplo famoso, es el gene "Ras". Normalmente la proteína que este gene codifica envía señales desde la membrana celular al núcleo. Pero una forma mutada del "Ras" se descubrió en un retrovirus que causa cáncer en lauchas y ratas. Casi la cuarta parte de todos los cánceres contienen una versión mutada del "Ras".

En condiciones normales, los genes proto-oncogenes desempeñan funciones importantes en el comportamiento celular. Es así como los genes proto-oncogenes se han podido catalogar de acuerdo a la función que desempeñan las proteínas que ellos codifican. Muchas de ellas están comprometidas en recibir señales que estimulan el crecimiento celular. Otras, conocidas como ciclinas y enzimas Cdk, regulan los ciclos celulares. Un tercer grupo regula la apoptosis.

Normalmente la proteína codificada por un gene proto-oncogene, sólo se produce (o sólo se activa) cuando la célula recibe la señal adecuada. Las mutaciones que transforman los genes proto-oncogenes en oncogenes, cambian el interruptor, dejando la señal permanentemente en "on", aun cuando ésta no esté presente. Esto fuerza a las células a crecer, incluso cuando la segunda copia del gene sea normal. Así los biólogos llaman a estos genes defectos dominantes, "mutaciones que ganan funciones".


El interruptor permanentemente en "ON"

Hay varias formas en que las señales que estimulan el crecimiento pueden colocar el interruptor permanentemente en posición "on" (ver figura 1). Algunas células tumorígenas sintetizan sus propias señales de promoción del crecimiento haciendo funcionar este mecanismo. En otros, es una mutación en la proteína receptora que usa la célula para recibir señales externas la que queda permanentemente en "on", engañando a la célula, la que se comporta como si la molécula receptora de señal estuviera siempre unida a ella.

También pueden afectarse las proteínas que reciben señales de los receptores para enviarlas al núcleo. La proteína Ras normalmente sólo se conecta en "on" cuando el receptor en la membrana celular se une a moléculas de "factores de crecimiento". Pero en muchos cánceres, el Ras está permanentemente en "on", de modo que la célula se divide como si estuviera constantemente estimulada por el factor de crecimiento.

Finalmente las cosas también pueden ir mal al final del viaje de las señales: en el núcleo. Aquí las proteínas llamadas "factores de transcripción" normalmente responden a las señales enviadas de crecimiento, activando genes promotores de crecimiento. En el cáncer los factores de transcripción pueden mantener estos genes en posición "on". Así por ejemplo, se han encontrado en muchos cánceres, mutaciones de los genes de familia "mcy", de factores de transcripción.

Pero los oncogenes no pueden causar cáncer por sí mismos. También tienen que liberarse los frenos, mediante mutaciones que afectan a los genes "supresores de tumores". En una persona saludable los genes supresores de tumores impiden que se inicie el proceso de una posición "on" inducida por los genes proto-oncogenes. Para ello, algunos detienen el crecimiento y la división celular mientras que otros estimulan la apoptosis. Las mutaciones de genes supresores de tumores se han encontrado en muchas células cancerosas, pero a diferencia de los oncogenes, tienen que estar afectadas ambas copias para que contribuyan al desarrollo del cáncer. Es como si hubiera quedado un freno trabajando en nuestra bicicleta. Todavía trabajando un gene se puede detener una división descontrolada. De este modo, por estos defectos genéticos recesivos, se llega a "mutaciones que pierden función".

Se han identificado 20 genes supresores de tumores. El primero que se identificó fue el gene RB. La pérdida de ambas copias del RB causa el retinoblastoma, que es un cáncer de la retina que generalmente afecta a niños pequeños. Muchas, sino todas las señales que inhiben la división celular son canalizadas vía "proteína riboblastoma" (pRB) o proteínas muy relacionadas. Cuando pRB está en posición "on", inactiva ciertos factores de transcripción, deteniendo el ciclo celular.

Un importante gene supresor de tumores es el BRCA1, comprometido en algunos cánceres familiares del pecho. Otro es el gene p53, que parece tener su dedo metido en cada pastel (figura 3). La mutación en p53 está presente casi en la mitad de todos los tumores cancerosos. En las células normales, la proteína p53 detiene el ciclo celular en el punto de chequeo G2 M, hasta cuando haya sido reparado el daño del DNA. Cuando p53 está mutado, el ciclo continúa, sin detenerse para su reparación, incrementando así el riesgo de que aparezcan otras mutaciones cancerosas.

Otra forma en que el p53 protege contra el cáncer es forzando a las células a cometer suicidio si su DNA está dañado más allá de toda reparación. Si una mutación inactiva al p53, se reducen las posibilidades de apoptosis. Por el hecho de tener un rol central en la protección del cáncer, se le ha puesto el sobre nombre de "Guardián del Genoma". Las personas que padecen de una enfermedad genética denominada "síndrome de Li-Fraumen", tienen una falla del p53, y como consecuencia de ello, casi todos desarrollan un cáncer a los 30 años de edad.

Está claro que las mutaciones en los genes comprometidos en la división celular juegan un rol clave en el cáncer. ¿Pero cómo llegan a este primer lugar y qué se puede hacer para prevenirlo?.

Hay tres causas principales del daño del DNA. Las más conocidas son los agentes ambientales (incluyendo la luz ultravioleta del Sol, las radiaciones ionizantes y las sustancias químicas genotóxicas). El segundo grupo incluye los subproductos del metabolismo (tales como los radicales libres, altamente reactivos, generados durante la respiración). Finalmente algunas de las uniones químicas del DNA se rompen en forma espontánea. La reparación de este tipo de daños es crucial y las células dedican todo un conjunto de proteínas especializadas para estas funciones. Las mutaciones que comprometen a los genes responsables de las reparaciones, incrementan dramáticamente los riesgos de ciertos cánceres. Así por ejemplo, una mutación en uno de los genes de reparación del DNA es causa de la rara enfermedad denominada "xerodermia pigmentosa". Las personas que padecen de esta enfermedad son miles de veces más propensas a padecer cáncer de la piel inducida por la luz solar, y también son más proclives a tener tumores internos.

El daño del DNA altera muchos procesos celulares. Por ejemplo, la fractura de la doble hebra del DNA inducida por los rayos X o por sustancias químicas, pueden suprimir o agregar cromosomas extras. También pueden producir "translocaciones", cuando trozos de un cromosoma se quiebra y se junta con otro y en el proceso pueden convertir genes proto-oncogenes en oncogenes. Ello es comúnmente causa de cánceres de la médula ósea (leucemia) y de los ganglios linfáticos (linfomas).

Desenredar todas las vías que se pueden afectar por las mutaciones que causan cáncer, constituye una enorme tarea, demasiado compleja. Afortunadamente, casi todas las células de los mamíferos usan la misma maquinaria molecular para regular su crecimiento, división y muerte, de modo que todas las células cancerígenas parecen compartir características comunes.

Un delicado balance entre las señales que estimulan la división celular y las que la inhiben, aseguran que las células se dividan lo suficiente para satisfacer las demandas de crecimiento y reparación. Sin embargo, muchas mutaciones en los genes proto-oncogenes dejan abiertos los caminos para estimular el crecimiento en forma permanente. Igualmente importante es la habilidad de las células tumorales para ignorar señales anti-crecimiento, que generalmente son trasmitidas por genes supresores de tumores.


Siempre mantener unos pocos repuestos

Investigaciones actuales muestran que muchas moléculas comprometidas en el proceso de señalización desarrollan las mismas labores. De este modo si una proteína detiene su trabajo, otra la puede compensar. Así por ejemplo, si células tumorales han perdido algunas proteínas comprometidas con la apoptosis, probablemente cuentan con otras que pueden desarrollar el mismo rol. Una posible estrategia para detener el cáncer es el desarrollar drogas que potencien los mecanismos de apoptosis que aún están funcionando o que actúen como puente entre dos mecanismos.

Todavía hay un mecanismo más que las células cancerosas deben vencer para continuar con sus divisiones egoístas. Se trata de un reloj que limita el número de divisiones. En un proceso llamado "senescencia", las células normales dejan de dividirse después de transcurridas entre 60 a 70 divisiones. Este freno parece estar faltando en la mayor parte de los tipos de las células cancerosas que crecen en cultivos, lo que sugiere que en alguna forma llegan a ser inmortales. Las estructuras que limitan el número de veces que una célula puede dividirse, están en los extremos de los cromosomas. Se llaman "telomeros" y constituyen secuencias cortas de seis bases que se repiten muchos miles de veces (figura 4). Los telomeros juegan un rol crucial protegiendo los extremos de los cromosomas. La mecánica de la copia del DNA indica que la enzima DNA polimerasa es físicamente incapaz de copiar el DNA justo en el final. De modo que con cada división celular desaparecen entre 50 a 100 bases de pares del DNA. Es fácil imaginar que si no hubiera telomeros, rápidamente se perderían genes claves que estuvieran en los extremos de los cromosomas. Es así como llega el momento, después de muchas divisiones, en que los telomeros llegan a ser tan cortos que no pueden proteger los extremos de los cromosomas y el resultado es el caos y la muerte.

Prácticamente todas las células malignas mantienen la longitud de sus telomeros. Para lograr esto, potencian la expresión de la telomerasa, una enzima que reconstruye los telomeros. Los científicos esperan encontrar una droga que bloquee la telomerasa, lo que podría ser una bala mágica para combatir el cáncer. Sin embargo, aún se discute la importancia de la telomerasa en el cáncer. Algunos investigadores creen que la senescencia de las células sólo ocurre en las células que se cultivan en el laboratorio. Haciendo crecer células fuera de su ambiente natural en el organismo, puede hacerlas más sensitivas a la senescencia. Por otra parte, para desarrollar células cancerosas, sobrepasar la senescencia no sería tan difícil.

Una aproximación más promisoria puede ser el desnutrir los tumores hasta que finalmente mueran. Prácticamente todas las células, para sobrevivir requieren de 100 micrómetros de capilares para así absorber oxígeno y nutrientes. Durante la etapa embrionaria, para conseguir esto, va creciendo armónicamente el tejido y sus vasos. Lo mismo sucede en la etapa adulta, cuando ocurre una injuria a los tejidos. Cuando se va formando un tejido, también se produce en forma controlada la formación de vasos, lo que se llama "angiogénesis". De este modo, cuando se va desarrollando un tumor, las células parecen estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos.

La angiogénesis, como el crecimiento y división celular, es un proceso que está balanceado en medio de señales de promoción e inhibición. Hasta ahora, se han encontrado más de 50 proteínas comprometidas en estos procesos. Las células tumorales, en sus primeras etapas de desarrollo, parecen conectar en posición "on" un interruptor angiogénico, cambiando el balance de inductores angiogénicos versus inhibidores angiogénicos.

Como en muchos otros mecanismos anti-cáncer, la proteína p53 parece ser importante, ya que estimula la producción de una proteína que inhibe la angiogénesis, la trombospondina-1. Cuando el gene p53 está mutado, caen los niveles de trombospondina-1, con lo que proliferan los vasos sanguíneos. Cuando al pequeño tumor le llega sangre, crece rápidamente y aumenta su volumen.

La angiogénesis es un foco importante de investigaciones, ya que la necesitan todos los tumores para poder desarrollarse. La angiogénesis es casi única para las células tumorales, de modo que hay menor temor de dañar células normales al impedirla. Hasta ahora se han desarrollado numerosas drogas que ya están en ensayos clínicos.

Pero aun con buena estructura de vasos sanguíneos, puede que en un tumor escaseen los nutrientes o el espacio. Durante el desarrollo de la mayor parte de los cánceres, aparecen células "pioneras" que salen del tumor, invaden tejidos cercanos y viajan a sitios distantes para formar nuevas colonias. Estas "metástasis" son la causa del 90% de las muertes debidas al cáncer. Aún no son bien conocidos los mecanismos del cuerpo destinados a prevenir la invasión de tejidos y la formación de metástasis. En alguna forma las células pierden las ataduras que las anclan a su ambiente y secretan enzimas que les permiten invadir otros tejidos. Muchas proteínas que están normalmente comprometidas en el anclaje de las células o en la cura de las heridas, se encuentran alteradas en las células tumorales.

Como lo hemos visto, un vasto número de cambios genéticos contribuyen a desarrollar el cáncer. Estudiando estas mutaciones y conociendo cómo las células normales controlan su crecimiento y división, nos puede permitir avanzar en el tratamiento y la prevención. Algún día va a ser posible conocer todas las mutaciones presentes en un tumor específico, y va a ser posible tratar al paciente con un conjunto de drogas personalizadas, diseñadas para compensar estos defectos. Por otra parte, una droga que imite los efectos de p53 podría tratar una amplia gama de tumores. Otras drogas que bloqueen procesos comunes de las células tumorales, como la angiogénesis, también podrían salvar muchas vidas.

Cada año se gastan miles de millones de dólares tratando de descubrir por qué las células se vuelven traidoras y llegan a ser cancerosas. Del mismo modo, conociendo como funciona el interior de las células, comenzamos a progresar en el éxito del tratamiento. Sin embargo, aún queda un largo camino por recorrer, pero ya estamos tratando de medir lo que necesitamos para esta enfermedad, trabajando sin tregua.