Hasta hace muy poco tiempo dedicarse a estudiar el cáncer, era un trabajo poco gratificante. Se había logrado conocer bastante acerca de cómo y por qué se produce el cáncer, pero ello no se traducía en progresos en el tratamiento. Aún hoy en día los pacientes continúan muriéndose en las mismas tasas del decenio anterior.

Pero esta visión pesimista está comenzando a cambiar, y por todas partes se siente el entusiasmo de los investigadores involucrados. Como muchas otras cosas en biología, la nueva onda de progreso ha comenzado con las expectativas que ofrecen los datos del genoma. Ellos están permitiendo una mejor comprensión de "qué es el cáncer", pero a nivel molecular. Están apareciendo nuevas herramientas para detectarlo precozmente, y sobre todo comenzando las esperanzas de resultados exitosos tanto para el tratamiento como para la prevención.

Ya sabemos que todos los cánceres son debidos a una falla de los sistemas que mantienen a las células dentro de esquemas predeterminados, necesarios para crecer e interactuar. Ello está básicamente regido por las secuencias de acciones de genes, cuyas fallas ahora pueden comenzar a detectar. Nuevas tecnologías de chips que miden la actividad simultáneamente de miles de genes, están permitiendo caracterizar los distintos tipos de cáncer (Genes, el genoma y enfermedad). Es así como los investigadores están dados a la tarea del "mapeo genético" que antes no les era posible. Por otra parte, al conocer el transfondo molecular, los médicos están comenzando a diferenciar enfermedades que antes habían interpretado como una sola y que ahora resulta que son varias. Así por ejemplo, el "linfoma no-Hogking" (un cáncer del tejido linfático y de la sangre) a escala molecular pueden corresponder a dos o más enfermedades que obedecen a causas diferentes y también tienen distintos comportamientos frente a determinados tratamientos. (New Scientist, Noviembre 4, 2000, pág. 46).

Ya se está haciendo necesario conocer los diferentes tipos de cáncer, pero desde el punto de vista molecular. En el National Cancer Institute de USA, cerca de Washington DC, un grupo de investigadores se ha constituido en torno a un proyecto llamado "Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer" (CGAP la sigla en inglés), consistente en la recopilación de datos publicados, relacionados con la anatomía molecular de cada cáncer. En la actualidad ya tienen incorporado en la base de datos, la secuencia génica de más de 100 tipos diferentes de tejidos, tanto normales, como cancerosos. Estas secuencias, y porciones de los mismos genes donados, están en libre disposición para cualquier investigador que los necesite. "En el futuro, en los laboratorios de patología, se podrán diagnosticar tumores por su firma molecular. Con la tipificación basada en su estructura genética se podrá ir comparando qué drogas son exitosas para cada tipo de tumores.

Hay un largo camino que recorrer, pero ya están comenzando a desarrollarse nuevos tratamientos basados en estas aproximaciones moleculares. Los primeros en alcanzar el anaquel farmacéutico, fueron los anticuerpos dirigidos contra proteínas tumorales. El uso de la droga Rituxan para el tratamiento del linfoma, producida por Genentech y IDEC Pharmaceuticals, fue aprobada por el Food and Dug Administration (FDA) de USA en el año 1997. Un año más tarde Genen produjo el Herceptin efectivo contra los cánceres de la mama. Actúa eliminando un importante estímulo desencadenante del cáncer de la mama, al unirse a un receptor de membrana del "factor de crecimiento", impidiendo que este actúe. Aparte de estos, ya a la fecha se han aprobado una docena de tratamientos con diferentes anticuerpos y muchos más ya están en distintas etapas de ensayos clínicos.

Pero los anticuerpos pueden hacer bastante más que simplemente bloquear receptores de membranas. Pueden también transportar una droga letal o un átomo radioactivo, hasta el lugar mismo donde se desarrolla un tumor. El Mylotarg fue el primer tratamiento de este tipo. Producido por Wyeth, fue aprobado por el FDA en el año 2000. Otros fármacos ya están en distintas etapas de desarrollo. Lo interesante es que los anticuerpos permiten transportar moléculas que son muy tóxicas y las pueden llevar al sitio específico donde debe actuar, con lo que se reducen los efectos secundarios sobre otros tejidos sanos. Esto es un enorme avance frente a la quimioterapia que se ha estado usando hasta hoy día, ya que su acción indiscriminada destruye muchos tejidos normales.

Desgraciadamente la terapia basada en anticuerpos tiene una gran limitante, ya que las proteínas que son específicas de tumores están dentro de la célula, no en su superficie, y por lo tanto no son accesibles a los anticuerpos. Afortunadamente las células frecuentemente muestran pedazos de las proteínas internas, colocándolas en su superficie, donde aprovechando una segunda arma del sistema inmune, las células T, pueden detectarlas como no familiares y consecutivamente destruir a las células que las está mostrando.

Como resultado de esto, en los últimos años se ha comenzado a investigar la producción de vacunas que estimulen a las celulas T (Celulas Dentríticas, la Infección y el Cáncer) ( New Scientist, Febrero 24, 2001, pag. 38). Sólo ha sido muy recientemente que los inmunólogos han aprendido a distinguir los diferentes tipos de células T, llegando a comprender el rol específico de cada tipo en el proceso defensivo por los que se destruyen los fragmentos proteicos del tejido canceroso. Las posibilidades son muchas, pero tomarán algunos años antes que la terapia de este tipo de anticuerpos se haga realidad (La Inmunoterapia en el Cáncer).

En la medida que los investigadores van entendiendo cual ha sido el error que lleva a que una célula normal se convierta en cancerosa, van a poder ir señalando caminos que permitan prevenir el error, o incluso corregirlo. Ya en el mercado se encuentran drogas que corrigen el error. La más famosa es el Glivec (Gleevec en USA), producido por la empresa Suiza Novartis, que fue aprobado por el FDA en el año 2001. Glivec revierte los efectos de una reestructuración cromosomica causante de una forma de leucemia. El defecto genético culpable reside en una enzima específica, una tirosino-quinasa, que actúa en un tiempo equivocado; Glivec anula la enzima, logrando un éxito terapéutico espectacular en el tratamiento de esta enfermedad. (New Scientist, Diciembre 1 del 2001, pag.30).

Aun no está claro cuantos otros Glivec están esperando para ser descubiertos. Muchos otros cánceres se despiertan por errores genéticos más complejos que el de la leucemia. Algunos son cruciales para iniciar un cáncer, pero en cambio son irrelevantes cuando ya éste se ha establecido. También se ha visto que las células que rodean el tejido pueden jugar un rol importante en determinar que las células se hagan cancerosas (ver recuadro 1).

Dentro de las muchas mutaciones que pueden inducir un cáncer se ha identificado un gene llamado "myc", que controla la proliferación celular. Gerard Evan de la Universidad de California, en San Francisco, usando una rata modificada genéticamente, puede desconectar este gene myc, con lo que logra eliminar el tumor. Esta observación hecha en la rata transgénica, sugiere (aun cuando no lo prueba), que una potencial droga que inactivara el gene, podría tener el mismo efecto.

El próximo desafío es llevar estos descubrimientos desde el laboratorio a la clínica. Para ello necesitará llegar a conocer la estructura de la proteína por medio de la cristalografía de la proteína myc, y luego cuando ésta se conozca, desarrollar pequeñas moléculas que logren inhibirla. Finalmente será necesario realizar los ensayos clínicos en personas.

Frente a la necesidad de este tipo de investigaciones, desde ya costosas, las industrias farmacéuticas se ven enfrentadas a otros tipos de consideraciones ¿Habrá un mercado para una droga como esta, que justifique la gran inversión que se requiere para la investigación y desarrollo de la misma? En los Estados Unidos la leucemia mielocitica afecta sólo a 10.000 personas por año. Pero esta enfermedad tiene múltiples causas, y la más común (una estructura particular del cromosoma) es culpable sólo del 10% de los casos, lo que significa sólo 1000 casos al año. ¿Habrá alguna firma farmacéutica que se embarque en la investigación de una droga tan compleja como la señalada, con una demanda tan pequeña? La respuesta es probablemente negativa.


Un diagnóstico precoz

Aparte de los buenos augurios para futuras drogas anti-cáncer, siempre es importante detectar oportunamente la enfermedad, dado que en las primeras etapas es cuando estas pueden tener mayores posibilidades de éxito. También en esta área, el mejor conocimiento molecular alcanzado durante los últimos cinco años, está ofreciendo nuevas expectativas. Lance Liotta, patólogo molecular del National Cancer Institute y Emanuel Petricoin del FDA, comunicaron hace un año, que mediante un examen de sangre, habían encontrado una forma de detectar el cáncer del ovario en sus primeras etapas. Liotta ha detectado que las células del cuerpo están continuamente descamando proteínas y fragmentos proteicos desde la célula hacia el torrente circulatorio. Mediante un análisis detallado de ellos, pueden llegar a tener una certificación de todo lo que sucede en el organismo, incluyendo los cambios que se producen con el cáncer. Liotta y su equipo detectaron estas proteínas en muestras de sangre de 50 mujeres que tenían cáncer del ovario, y en 50 mujeres sanas, comprobando diferentes patrones proteicos que permitían caracterizar la presencia de un cáncer. Ello sirvió para entrenar un equipo en un programa de inteligencia artificial, que permitía detectar las diferencias proteicas de las muestras de sangre entre las que tenían cáncer del ovario y las que no lo tenían.

Después de este entrenamiento, quedaron capacitados para detectar en un segundo grupo de mujeres 50 con cáncer, las características proteicas de sus muestras de sangre. El programa discriminó muy bien a las que tenían un cáncer del ovario, incluyendo incluso a 18 de ellas en que el cáncer estaba recién en las primeras etapas. En otras 60 mujeres se comprobó que eran sanas (Lancet, vol 359, pág. 572).

Desde entonces, Liotta y su equipo han tenido éxitos similares, mediante la detección de proteínas características, para detectar otros cánceres, como los del pecho, pulmones y próstata, lo que será comunicado próximamente.

Liotta está ahora tratando de lograr la aprobación del gobierno para usar estos exámenes en clínica. Dos laboratorios comerciales, Quest Diagnostic y LabCorp, esperan que les aprueben sus licencias. Así parece haberse encontrado un mecanismo para identificar a aquellas personas que tengan altos riesgos de desarrollar algún tipo específico de cáncer.

El campo molecular que está emergiendo parece útil para proveer marcadores intermedios. Pareando estos marcadores con cuestionarios relativos al estilo de vida, se podría llegar a estimar el riesgo efectivo de desarrollar un cáncer. Aquí de nuevo el genoma ha dado un tremendo impulso, ya que abre la posibilidad de ubicar cualquier gene en un proceso metabólico de interés.

Uno de los esfuerzos más ambiciosos está siendo llevado a cabo por Cohort Consortium. Consiste en un estudio a largo plazo, que ya comenzó este año, con un presupuesto de 20 millones de dólares, destinado a evaluar el rol del medio ambiente y el componente genético en la génesis del cáncer. Se trata de desarrollar estudios epidemiológicos de larga duración, abarcando a varios miles de sujetos, tanto en Europa como en Estados Unidos, para detectar el cáncer del pecho y de la próstata. En muestras de sangre los investigadores planean detectar variaciones en 45 genes responsables del metabolismo de las hormonas esteroidales y del Factor de Crecimiento Semejante a la Insulina, ambos comprometidos en la génesis de estos dos tipos de cáncer. Luego pretenden comparar entre las diferencias genéticas y factores de estilo de vida, como dieta, peso, actividad física, cigarrillo, tratando de buscar la forma de prevenir el cáncer.

Ya han pasado más de cinco años de cuando James Watson, el co-descubridor de la estructura del DNA, audazmente predijo la cura del cáncer dentro de dos años. Obviamente esto no sucedió. Sin embargo ahora estas posibilidades parecen más cercanas que antes. Con todo, nadie puede afirmar que el camino que quede por recorrer sea fácil.



Para saber más

Bob Colmes: Stalking the enemy. New Scientist, Julio 5 de 2003, pág. 52.