El ideal del gordo es no privarse del placer de comer, y al mismo tiempo disponer de una píldora que impida la acumulación de grasas en su cuerpo. También es el mismo interés de la industria farmacéutica, que trata de llegar a disponer de una píldora que regule el metabolismo energético y que al mismo tiempo evite la acumulación de grasa. Ellos tienen claro que quien logre esto, ganará miles de millones de dólares. Basta señalar que en la actualidad el 60% de los adultos norteamericanos sufren de sobrepeso u obesidad. La obesidad ha llegado también a ser problema grave en Europa. Así por ejemplo, en Inglaterra, dos tercios de los hombres y más de la mitad de las mujeres ya padecen de sobrepeso u obesidad.

Se trata de una verdadera epidemia que se extiende también a los países subdesarrollados, donde paradojalmente se entrelaza con la desnutrición, incluso dentro de los miembros de una misma familia.

Los costos de la obesidad son incalculables, tanto por el incremento de las enfermedades degenerativas concomitantes, como por los millones de muertes prematuras que se producen a consecuencia de ella. Por ahora no hay píldoras mágicas que logren controlarla, sin eliminar el placer de comer.

En la actualidad, sólo dos medicamentos existen en el mercado que han tenido un resultado relativamente exitoso, la "sibutramina" (Reductil o Meredia), un inhibidor del apetito, y el "orlistat" (Xenical), un inhibidor de la absorción de grasa.

La sibutramina actúa a nivel central, elevando los niveles del neurotransmisor "serotina" en el cerebro, lo que incrementa la sensación de saciedad después de comer. El extremo opuesto en la escala de complejidad, el orlistat actúa inhibiendo la absorción de grasas como una manera de impedir el ingreso de calorías. Bloquea la lipasa pancreática, haciendo que la absorción de grasa sea extremadamente difícil. Aunque ambos compuestos mejoran el control del peso en los pacientes obesos, al menos transitoriamente, su eficacia es limitada y su tolerancia está lejos de ser ideal. Con la sibutramina, como otras drogas psicoactivas, existe un riesgo teórico de abuso, aparte de que también incrementa la presión arterial, lo que es particularmente peligroso en estos enfermos. Por su parte el orlistat presenta muchos otros efectos colaterales, incluyendo el desagradable escurrimiento anal de grasas no digeridas. En ambos casos, al suspender la administración de estas drogas, la mayor parte de las personas vuelven a recuperar el peso perdido.


El desarrollo de otras alternativas

Hay una sola forma de comer más, sin ganar de peso: "el ejercicio". Con él se queman calorías y se pueden crear músculos, los que a su vez queman calorías incluso cuando se reposa. Pero el ejercicio es un trabajo duro, que no todos están dispuestos a desarrollar en forma regular y mantenida. Por ello la industria farmacéutica está trabajando en la búsqueda de fármacos que ayuden a quemar calorías, pero sin hacer ejercicio. Su atención está concentrada en un proceso que los bioquímicos llaman "desacoplamiento".

En condiciones normales, el organismo capta la energía química de los alimentos, acoplando la degradación de las moléculas de azúcar, grasa y las proteínas, a la producción de ATP, el combustible universal para el desarrollo de los procesos que se requieren en el interior de las células. Cuando la producción de ATP sobrepasa las necesidades, éste se utiliza para producir grasas que se almacenan en las células del organismo. El desacoplamiento, permite a las células del organismo degradar los alimentos sin producir ATP, quemando el exceso de la energía de ellos, produciendo calor. Es decir, el desacoplamiento permite a las células del organismo degradar los alimentos sin la producción de ATP, desechando el exceso de la energía como calor.

El concepto de quemar calorías mediante un proceso de "termogénesis", evitando así la obesidad, viene ya desde hace algún tiempo. Hace algunas décadas se pensó que la hormona tiroxina (del tiroides), al acelerar el proceso metabólico, tenía esta propiedad. Pero el entusiasmo se esfumó cuando se comprobó que al mismo tiempo afectaba al sistema nervioso, mientras que gran parte del peso que perdían las personas provenía del tejido magro y no de las grasas.

Más tarde la atención se concentró en los llamados "beta receptores", los interruptores moleculares a través de los cuales el organismo detecta y responde a la alarma (fight or flight) de la adrenalina. Dentro de la gama de beta receptores, el tipo conocido como beta-3, se encuentra localizado en las células adiposas, observándose que cuando éstos se activan, se potencia la termogénesis. El problema era cómo encontrar una droga adecuada que estimulara sólo esos beta receptores, dejando tranquilos a los localizados en otras células. Se ha conseguido desarrollar algunas moléculas, pero no se ha logrado eliminar totalmente el efecto hipotensivo, ni tampoco los temblores, o la sobre estimulación cardíaca.

Más recientemente se ha fijado la atención en otro objetivo, una familia de moléculas llamadas "proteínas desacopladoras", que interfieren con el proceso de generación de ATP y liberan la energía como calor. La meta es ahora ubicar drogas que induzcan al organismo a producir más de esta proteína, o que las mismas sean más activas.

La más conocida de estas proteínas desacopladoras, es la UCP1, que actúa sólo en un tejido muy especializado, llamado "grasa parda". A primera vista la grasa parda se veía como el objetivo ideal para desarrollar drogas que activaran su función, y de esta forma desviar calorías a la producción de calor. Desgraciadamente el adulto tiene muy poca grasa parda, por lo tanto produce muy poca UCP 1. En vista de estos resultados, algunos investigadores han estado tratando de descubrir mecanismos que lleven a aumentar la cantidad de esta grasa (ver recuadro).

Pero también se han individualizado otras dos proteínas desacopladoras, la UCP2 y la UPC3, que se ven como más atractivas. En condiciones normales, las personas tienen abundancia de estas moléculas. La UDP3 está localizada en las células musculares, mientras que la UCP2 se encuentra distribuida en diversos tejidos del organismo. Pareciera que ellas juegan un rol preponderante en el metabolismo. Algunas estimaciones sugieren que normalmente, un 20 a un 30% de las calorías que una persona ingiere, se gastan en el proceso de desacoplamiento. Más aún, se piensa que variaciones naturales de UCP que pueden ocurrir de una persona a otra, lo que explicaría el por qué algunas personas se mantienen delgadas a pesar de no restringir la ingesta calórica, mientras otras engordan, incluso con una dieta espartana. Investigadores australianos han observado que personas que poseen una variante más activa del gene que codifica la proteína UPC2, presentan una menor tendencia a la obesidad, en comparación a las que poseen la variante del gene UPC2 menos activo.

La industria farmacéutica se ha interesado en la posibilidad de desarrollar drogas que actúen sobre estas proteínas UPC, aun cuando no se conoce cómo desarrollan su rol ni la UPC2, cómo tampoco la UPC3. Desde 1997 se sabe que la UDP2 se encuentra en células cerebrales, y parece que en alguna forma participa en la regulación de la insulina, mientras que la UDP3 más bien parece relacionarse con los peligrosos radicales libres. A pesar de ello, las empresas Tulari y Millennium Pharmaceuticals ya han desarrollado algunas drogas que influyen en las proteínas UDP, pero sólo una ha alcanzado la etapa de ensayo en humanos.

La hormona "leptina", que normalmente es producida por las células adiposas, también tiene una acción desacopladora. Inicialmente se pensó que inhibía el apetito, pero ahora se sabe que también actúa en el organismo, quemando el exceso de grasas y azúcar. David Carling del Clinical Sciences Center del Medical Research Council en Londres, junto con investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, han demostrado que ello lo logra estimulando la producción de la proteína llamada "kinasa AMP activada" (AMPK). Esta es una enzima que se estimula por el ejercicio. Por ello se piensa en una droga que la potencie, con lo que podría lograrse el mismo efecto, ahorrándose el ejercicio y la leptina, obteniendo así un efecto desacoplador directo.

Hoy ya se conocen drogas que activan la AMPK. Pero la enzima juega un rol crítico en mantener el balance energético de todas las células, de modo que usarla para tratar la obesidad puede ser peligroso por los posibles efectos colaterales. Sin embargo se han descrito pequeñas diferencias de la enzima que tienen acción selectiva en diferentes tejidos. Ya se han descrito 12 variables, por lo que habría que ensayar el efecto de cada una de ellas para seleccionar las menos peligrosas y más específicas.


Actuar sobre el tejido graso

Muy recientemente se ha ensayado en lauchas otra alternativa, consistente en disminuir el aporte sanguíneo al tejido adiposo, con lo que se detiene la expansión del mismo. Todo tejido requiere de vasos sanguíneos y el tejido adiposo no es una excepción. La formación de nuevos vasos sanguíneos es un proceso que se ha llamado "angiogénesis", y es necesario para que ocurra la acumulación de grasa en los depósitos (fig. 1). Now A. Kolonin y colaboradores (Nature Medicine 10.108/nm 1048, 2004) observan en lauchas obesas, que al destruir los vasos sanguíneos que abastecen de sangre al tejido adiposo, se atrofia el tejido graso, por pérdida consecutiva de adipositos (las células que acumulan la grasa).

Para ello, los autores han identificado un marcador específico para el endotelio de los vasos sanguíneos que nutren el tejido adiposo, al que identifican como el péptido "prohibitin". Este lo ligan con otro péptido pro-apoptótico (que induce el suicido celular) (www.creces.cl: “Cómo se suicidan las células”), para luego el resultante peptido quimérico, inyectarlo a lauchas obesas. Después de un mes de tratamiento, observan una disminución del tejido adiposo, restableciéndose su peso normal, y sin que se hayan observado efectos tóxicos (fig. 2).

Los autores señalan que el prohibitin humano, es similar al de las lauchas, por lo que es muy posible diseñar una terapia similar para el tratamiento de la obesidad en humanos. Si se hace llegar esta molécula específicamente al tejido vascular adiposo, para que allí se induzca la apoptosis de las células endotelíales de los vasos sanguíneos, al igual que en las lauchas, se produciría una consecutiva isquemia del tejido adiposo, con disminución de éste.

A resultados similares ha llegado María Rupnick y colaboradores del Brigham and Women`s Hospital en Boston, que también consigue atrofiar el tejido adiposo en lauchas obesas, disminuyendo el flujo de sangre tejido, mediante inhibidores de la angiogenesis (Proceeding of the National Academy of Sciencie, vol 99, pág. 10730). Para ello usan un fármaco (avastin), que es un anticuerpo monoclonal que bloquea los promotores de la angiogénesis, consiguiendo una substancial reducción del tejido adiposo y una consecutiva disminución del peso después de tres semanas de tratamiento (fig. 3).


La obesidad, una enfermedad crónica

Cualquiera sea la píldora a utilizar en el tratamiento de la obesidad, el tratamiento sería por vida, como sucede por ejemplo con la hipertensión. En la obesidad, es una observación corriente, que si se consigue una reducción del peso con alguna droga, al suprimir el tratamiento, por lo general éste se vuelve a recuperar. Ello se ha vista tanto con el tratamiento con orlistar o el sibutramin, drogas que en ningún caso se recomiendan tomarlas por más de algunos meses o un año.

Para recomendar una droga a tomar a lo largo de la vida, habría que previamente descartar, más allá de cualquier duda, que pueda tener algún efecto dañino sobre la salud. Ello sin duda constituye una seria objeción para el uso de píldoras en el tratamiento de la obesidad. Si el paciente continúa ingiriendo calorías por sobre su gasto, ¿qué sucede con las calorías extras? Los depósitos de grasas son sin duda la mejor forma de almacenar las calorías en exceso. Pero si se impide la formación de estos, el exceso tiene que ir a alguna parte, ya sea al hígado, a los músculos o al páncreas, que no están diseñados para este propósito. Precísamente algunas de las complicaciones de la obesidad, como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardíacas, se producen por el depósito de moléculas grasas en el músculo, hígado u otras células.

La otra posibilidad es que en el esfuerzo por equilibrar el gasto calórico, incremente el metabolismo. Ello tampoco está exento de riesgo en los pacientes obesos. En ellos, incluso pequeños incrementos mantenidos del metabolismo, durante el día y la noche, pueden inducir dificultades respiratorias y aún una falla cardiaca.

En resumen, el hecho que la obesidad sea en realidad una enfermedad crónica, que requiera tratamiento contínuo, hace difícil imaginar que se pueda tratar mediante medicamentos durante toda la vida.