Preocupa cómo en los últimos 15 años el asma ha estado constantemente aumentando, especialmente en los países desarrollados, hasta llegar a duplicar los casos el año 1996. En Chile, aunque no somos desarrollados, también están aumentando los casos de asma, especialmente en los niños, y durante los últimos años, se han más que duplicado.

Los ataques de asma, son a menudo gatillazos por alergenos, provenientes de cucarachas, restos de deposiciones de ácaros (piojos), polen o pelos de animales.

En general se estima que el asma es una condición clínica que no es muy grave, ya que sus síntomas pueden controlarse con una prescripción adecuada de medicamentos y medidas generales. Si bien ello es cierto para la mayoría de los casos, también los hay en que los síntomas no responden al tratamiento, llegando a provocar serias consecuencias.

A Phyllida Brown (New Scientist, Marzo 27 del 2004, pág. 36), le parece que el modo en que hasta ahora se ha estado enfocando el problema del asma, es inadecuado. "Afortunadamente ahora parece que el concepto está cambiando". Cada vez más investigadores comienzan a repensar la naturaleza fundamental de esta enfermedad. Por mucho tiempo el asma se ha estimado como una enfermedad intermitente, caracterizada por brotes esporádicos de inflamación de las vías aéreas, que se expresan por una sintomatología caracterizada por crisis de ataques, de sibilancias, tos y dificultades respiratorias, y que después de cada ataque, estas mismas vías aéreas vuelven a lo normal. Pero algunos científicos comienzan a no aceptar este tipo en enfoque, y argumentan que la enfermedad puede originarse tempranamente, causando daños permanentes en las estructuras de las vías aéreas, y sobre estos es que se intercalan crisis. "Un enfoque de esta naturaleza abre incluso nuevas posibilidades terapéuticas", dice Brown.

Por décadas los médicos han hecho énfasis en el proceso inflamatorio del asma, lo que no es raro porque ello es el aspecto central de los ataques agudos. Cuando una persona susceptible se pone en contacto con algunos de los elementos que gatilla el ataque (polvo, restos de ácaros, pelos u otros antígenos), las vías aéreas rápidamente llegan a desarrollar infecciones. Las células inmunológicas de la sangre infiltran el área y liberan una cascada de mensajes inflamatorios. Aumenta la producción de -mucus y se contraen los músculos que envuelven las vías aéreas, estrechando así el espacio por el que circula el aire, lo que produce las características sibilancias, la tos y las dificultades respiratorias.

¿Pero qué sucede entre los ataques? El concepto clásico es que las vías aéreas vuelven a lo normal. Pero en 1992, un equipo dirigido por Jean Busquets en la Universidad de Montpellier en Francia, puso en evidencia que por lo menos en algunos enfermos adultos de asma, el lumen de las vías aéreas, permanecía estrecho y las paredes musculares hipertrofiadas en forma permanente. En los años siguientes, Busquets y sus asociados encontraron muchos otros aspectos histológicos del árbol respiratorio, en que se diferenciaban los pacientes asmáticos en relación a los normales. Es así como la musculatura lisa que rodea las vías aéreas se observa 3 o 4 veces más gruesa que lo que se observa en los individuos normales, y los músculos se ven como contraídos en respuesta a estímulos que normalmente son inocuos. La membrana basal de los tubos aéreos es también más gruesa y contiene más colágeno, proteínas claves que actúan como andamios sostenedores de los tejidos. También se observan glándulas mucosas en mayor número y tamaño. En general toda la pared de la vía aérea está más perfundida con vasos sanguíneos.

Busquets y sus investigadores han apodado estas modificaciones, como “remodelaciones" de las vías aéreas. Cuando se comenzaron estas observaciones se pensó que la remodelación era la consecuencia de un largo período de inflamación, que dejaban las huellas de ataques inflamatorios repetidos. Sin embargo en los últimos años han surgido evidencias que la misma remodelación juega un papel muy significativo.

En primer término, aparece el hallazgo que los esteroides (que indudablemente constituyen el mejor tratamiento médico para reducir los ataques de asma) no marcan diferencias de cuán bien trabajan los pulmones de las personas. Por lo menos en dos estudios desarrollados en niños a largo plazo, se observa que los esteroides no benefician la función pulmonar, medida por el test del "flujo peak", que mide el volumen de aire que puede ser forzado a pasar en una simple y rápida exhalación. Esto, a pesar de que los niños que recibían esteroides durante el ensayo, tenían menos ataques de asma y menos síntomas que aquellos que reciben placebo.

Si el proceso de la remodelación fuera sólo la consecuencia de la inflamación, al desaparecer ésta, la remodelación debiera desaparecer o por lo menos reducirse. Pero no es esto lo que sucede, por lo que se ha comenzado a sospechar que en definitiva la remodelación sería un proceso fundamental en el desarrollo de la enfermedad.

Con el objeto de investigar cuándo realmente comienza el proceso de remodelación, Finn Rasmussen y sus colegas de la Universidad de Master en Hamilton, Ontario en Canadá, y en la Universidad de Otago en Nueva Zelanda, realizaron un estudio de seguimientos en más de 1000 niños, desde el nacimiento hasta la edad de 26 años. Encontraron que en aquellos que consistentemente tenían un bajo "flujo peak" (menor volumen de aire de una simple y rápida exhalación) a la edad de 18 a 26 años, también habían tenido un bajo flujo peak a la edad de 9 años (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol 165, pág. 1480). Con ello concluyeron que el proceso debía haber comenzado muy temprano.

Esta misma idea ahora se ve más consolidada al estudiar muestras de tejidos de las vías aéreas de niños con asma. Hasta hace muy poco, los investigadores se habían negado realizar biopsias en niños, como así también usarlos como objetos en investigación, pero en el último año, por razones médicas, los investigadores del Hospital Royal Bromton en Londres, tuvieron acceso a biopsias realizadas por brocoscopía, por razones médicas (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 167, pág. 78). Entre ellos había 19 muestras que correspondían a niños con asma grave, como también otras 10 de niños sin asma, más algunas muestras de adultos.

Las muestras de los niños con asma grave, presentaban un aumento del volumen de la membrana basal, un hecho que es indicador del proceso de remodelación. Sus vías aéreas eran comparables con lo que se había visto en enfermos adultos con asma grave. Sorprendentemente, en el momento de la toma de la muestra, la extensión del engrosamiento no correlacionaba con el grado de inflamación de las vías aéreas. Los autores interpretan esto como que los cambios estructurales que ocurren en las vías aéreas, son más precoces de lo que se pensaba.


La genética y medio ambiente

Busquets piensa que estos últimos estudios con biopsias, como también otros que han confirmado los mismos hallazgos, confirman la nueva conceptualización del asma.

Es decir, el proceso de remodelación, no sería la consecuencia del asma: Sino que también la causa. Busquets piensa que las vías aéreas de los pacientes se desarrollan con anormalidades estructurales de remodelación, y en la medida que el asma progresa, se va induciendo a mayores remodelaciones. "Parece que la remodelación puede separarse de la inflamación, aun cuando puede inducirse por la inflamación" señala Busquets.

¿Entonces que estaría provocando que en la primera etapa ocurriera la remodelación? Es realmente sorprendente que para esta enfermedad tan común, los científicos no sepan cuál es la causa. Aun cuando las teorías abundan, tampoco saben el por qué está incrementándose su frecuencia. Cabe señalar que el asma no sigue las leyes de la herencia que rigen para las enfermedades monogenéticas, sin embargo, estudios realizados en mellizos, demuestran que efectivamente los genes tienen un rol preponderante. Probablemente la enfermedad se hace aparente cuando habiendo heredado uno o más genes de susceptibilidad, ocurre algo en el ambiente, ya sea durante los primeros años de vida o aún "in útero", durante el embarazo.

Investigaciones preliminares sugieren que al menos en monos, exposiciones tempranas a agentes que normalmente gatillan el asma, producen cambios dramáticos en las vías aéreas, incluyendo a los que en humanos se han clasificado como remodelación. Investigadores de la Universidad de California, en Davis, exponen a macacos bebés a contaminantes aéreos (polvo de la casa, pulgas u ozono), en niveles que habitualmente se observan en la ciudad de Los Angeles. Los resultados demuestran que los monos experimentan cambios dramáticos en los pulmones (Toxicology and Applied Pharmacology. Vol. 191, pág. 74). Al igual que en los pacientes asmáticos, sus vías aéreas tienen más músculos y colágeno, y que en los alvéolos, se produce una disminución de la superficie para el intercambio de gases.

Aun cuando estos hallazgos en monos son muy sugerentes, no necesariamente deben extrapolarse a las personas, y hay que seguir pensando que en éstas el asma se desencadena por una combinación de factores ambientales y susceptibilidades genéticas.

Las investigaciones genéticas en el asma, también han progresado. Desde luego, se han asociado diferentes genes a la enfermedad, pero hace dos años se ha identificado un gene que podría estar jugando un rol importante (Nature, vol.418, pág. 426). Este fue identificado por un trabajo colaborativo entre investigadores de la Universidad de Southampton la empresa Genomic Therapeutic en Waltham, Massachusettss y Schering-Plough. Los investigadores estudiaron 460 familias y encontraron que los individuos con asma eran más propensos a tener ciertas variantes del gene llamado ADAM33, que está ubicado en el brazo corto del cromosoma 20.

El ADAM33 codifica para una enzima que pertenece a una larga familia conocida con el nombre de metaloproteasa-desintegrinas. Estas enzimas se ubican en la superficie de las membranas y afectan, entre otras cosas, la proliferación celular. Las enzimas ADAM33 se encuentran más comúnmente en la superficie de los músculos de las vías aéreas y en los fibroblastos. Basado en lo que se conoce de las proteínas ADAM, se puede especular que el gene ADAM33 controla el crecimiento y proliferación de las células musculares y los fibroblastos, de modo que los cambios en su expresión podrían llevar a un crecimiento de las células musculares de las vías aéreas que son más susceptibles a reaccionar a los alergenos (producción de factores de crecimiento).

En los últimos meses han surgido evidencias que ADAM33 afecta directamente la función muscular. Angela Simpson y colaboradores del Hospital Wythenshawe Manchester en Inglaterra, han hecho notar que niños con una cierta variable de este gene, tienen valores muy bajos del "flujo pek".

Pero podrían también estar estimulando la expresión del ADM33 diversos factores ambientales. Para estudiar esta posibilidad, Stephen Holgate de la Universidad de Southampton en Inglaterra, ha estado cultivando tejidos de pulmón proveniente de embriones de lauchas, exponiéndolos a varias substancias químicas, incluyendo extractos de humo de cigarrillo, ya que se sabe que las mujeres que fuman durante el embarazo incrementan el riesgo de asma en sus hijos. Han encontrado que componentes del humo verdaderamente afecta la expresión de ADAM33. Han considerando la distancia entre las células de las lauchas y la respuesta de un ser humano entero, Holgate especula que el cigarrillo, u otros alergenos de la dieta de la madre podrían cruzar la placenta durante el embarazo y afectar la expresión de este gene.

Todo esto es muy interesante, pero hay que señalar que también existen opiniones de prestigiosos investigadores de asma, como Peter Barnes del Imperial College de Londres, que no participa de todo este revuelo. "La gente hace más bulla de lo que se debe" señala Barnes. Aunque no discute que ocurra una remodelación, piensa que ello afecta sólo a una minoría de los pacientes con asma grave. "Sólo los pacientes con las asmas más graves, llegan al hospital, de modo que las biopsias de las vías aéreas que allí se han tomado, y que muestran a la remodelación como la raíz de la enfermedad, no son representativas de toda la gama de pacientes con asma", señala Barnes.

Pero si Bousquets, Holgate, Bus y otros tuvieran razón, la teoría de la remodelación pudiese abrir el camino para buscar que una nueva generación de drogas que pudiesen detener el proceso de remodelación en sus raíces, y tal vez, las familias susceptibles podrían identificarse precozmente, antes que se inicie el proceso. El asma es una enfermedad tan frecuente que sin duda la industria farmacéutica estaría muy interesada en su investigación.

Existen razones para pensar que el proceso de remodelación podría detenerse. En Octubre, un equipo de investigadores liderado por Batí Kay del Imperial College de Londres, demostró que algunos aspectos de la remodelación podrían retrotraerse inyectándoles a los pacientes anticuerpos monoclonales que indirectamente reducirían los niveles de mediadores químicos comprometidos en el proceso (The Journal of Clinical Investigation, vol 112, pág. 1029). Si bien es cierto que los anticuerpos no son probablemente una terapia práctica para el asma, los investigadores consideran de interés estos resultados como para que más adelante se busquen nuevas drogas.

Otros investigadores han seguido rutas diferentes. Bus ve una posibilidad en una clase de anticuerpos conocidos como "macrolides", que al menos en ratas parecen detener los cambios estructurales en las vías aéreas. Holgate visualiza la búsqueda de drogas que puedan inhibir el ADA33, u otras enzimas comprometidas en la remodelación. El futuro podría deparar muchas sorpresas.