El glutamato es algo más que un neurotransmisor o una molécula de comunicación entre las neuronas. Interviene prácticamente en todos los circuitos del sistema nervioso central, desempeñando diversas funciones. Los investigadores creen que vale la pena escudriñar en detalle estas funciones, ya que las ven como una interesante clase de molécula polivalente, que en definitiva podría llevar a la fabricación de diversas drogas útiles en el tratamiento de muchas enfermedades mentales, como la esquizofrenia, la epilepsia, la ansiedad o las dependencias de drogas (New Scientist, Marzo 6 del 2004, pág. 35).

Pero hay un problema. Sus funciones en el cerebro son tan amplias y desconocidas, que al tratar de interferir en ellas, inevitablemente se llega a producir horrendos efectos colaterales no deseados. Por ello los neurocientistas que trabajan en la industria farmacéutica, han sido siempre cautos en promover la búsqueda de drogas que de alguna manera interfieran en sus funciones Ha sido sólo en los últimos años cuando se ha comenzado a conocer mejor su forma de actuar, y ya se piensa que es posible llegar a disponer de drogas, que interviniendo en algunas de sus funciones puedan llegar a ser efectivas en diversas patologías, evitando los temidos efectos colaterales.

Mucho se ha avanzado en la investigación de la neurociencia básica, pero en cambio ha sido lento el conseguir que estos conocimientos se traduzcan en avances significativos para el tratamiento de las enfermedades neurológicas o psíquicas. En la actualidad sólo se ha llegado a disponer de la serotonina para la depresión, o la dopamina para la esquizofrenia o el GABA (ácido gama aminobutírico) para la ansiedad. Pero ahora parece abrirse una nueva etapa, al llegar a conocerse en mayor detalle la amplitud de funciones del glutamato y como diferentes receptores de esta molécula modulan funciones específicas en el metabolismo de las neuronas. Todo ello está abriendo grandes posibilidades para la producción de fármacos que podrían regular específicamente algunas de las funciones del glutamato, sin producir efectos colaterales desastrosos.

Es cierto que el GABA es la principal molécula inhibidora para las funciones neuronales, mientras que la serotonina y la dopamina ayudan en la comunicación más fina entre las neuronas. Sin embargo ninguna de ellas es tan importante como el glutamato. En cualquier mecanismo de estimulación, siempre termina el glutamato difundiendo a través de las sinapsis, uniéndose a receptores del extremo de otra neurona (La sinapsis neuronal).

Hasta ahora los neurocientistas pensaban que existía un solo tipo de receptores de glutamato, que eran conocidos como "receptores ionotrópicos" (que actuaban sobre el paso de iones), ya que funcionaban como una cerradura en una puerta. Cuando el glutamato se unía al receptor, se abría la puerta, permitiendo la entrada de partículas cargadas al interior de la neurona, con lo que se gatillaba una corriente eléctrica o impulso nervioso. Mediante drogas, se podía bloquear estos receptores de glutamato, pero inmediatamente se inducía alucinaciones y diversos efectos psicóticos, que impedían su uso.


Hay otro tipo de receptores de glutamato

Pero ahora los neurocientistas han comenzado a darse cuenta que en el cerebro existen también otros tipos de receptores de glutamato, que los han llamado "receptores metabotrópicos", por el hecho que colaboran en la modulación de diversas funciones metabólicas, específicas de las neuronas. El primero de ellos se descubrió en el año 1991, cuando investigadores japoneses y norteamericanos clonaron el primer receptor metabotrópico (mGluR, o "metabotropic glutamate receptor").

Estos receptores metabotrópicos tienen un efecto más lento y más sutil que los receptores ionotrópicos. Si los receptores ionotrópicos funcionan sólo como interruptores en “on y off”, los metabotrópicos son más sutiles, regulando la fuerza de la señal en forma más específica y hacia arriba o hacia abajo. Para desarrollar esta función, gatillan en el interior de la neurona una cascada de funciones metabólicas que incrementan o disminuyen su excitabilidad. Por ejemplo, ellos pueden alterar los canales iónicos que tienen impacto en las propiedades eléctricas de las células, o pueden influir en enzimas que producen neurotransmisores.

Es esta capacidad de modular la fuerza de las señales, es la que hace atractivo estos receptores metabotrópicos para actuar sobre ellos mediante fármacos de acción específica. Estos pueden tener un efecto más sutil que ir directamente a suprimir de un golpe el efecto del glutamato, produciendo los cuadros tóxicos ya descritos. Es por este temor a efectos desastrosos que la industria farmacéutica hasta ahora no había tratado de influir sobre el glutamato, concentrándose sólo en la serotonina o la dopamina.

Pero la serotonina o la dopamina tienen efectos limitados, porque actúan en partes del proceso cerebral. De hecho, sólo una de cada 10.000 de los 100.000 millones de neuronas que existen en el cerebro, producen dopamina, mientras que la producción de serotonina está confinada sólo al cerebro basal. Es por ello que el descubrimiento de los diferentes receptores metabotrópicos del glutamato ha despertado tanto interés. Ellos como los receptores de la serotonina y la dopamina, actúan como interruptores atenuantes en las señales del glutamato. Pero están mucho más difundidos que los receptores de la serotonina y dopamina. En cualquier parte donde el glutamato tiene circuitos, hay también receptores metabotrópicos moduladores. Actuando sobre ellos, se podría manipular sutilmente esos circuitos.

Estos receptores tienen otra ventaja importante: vienen en diferentes sabores. Hasta ahora se han identificado ocho tipos, que no están uniformemente distribuidos en el tejido cerebral. Algunos de ellos sólo están en ciertas partes. Así por ejemplo, el receptor conocido como rnGlur4, está confinado al ganglio basal, un área que se daña en la enfermedad de Parkinson. El mGluR5 en cambio, está unido a un receptor ionotrópico del glutamato, cuya alteración está muy estrechamente ligada a esquizofrenia. Es de esta forma que los farmacobiólogos creen llegar a producir fármacos que sean capaces de modular señales altamente selectivas en cada caso


La industria farmacéutica ya se ha lanzado

Ahora ya son numerosas las industrias farmacéuticas que están investigando en este sentido y ya tienen diseñado diversos productos. Merck publicó recientemente sus resultados con el mGluR4 en enfermos de Parkinson. Novartis está desarrollando un agonista del mGluR5 para tratar el dolor y la ansiedad, mientras Lilly está trabajando con compuestos que actúan sobre el mGluR2 para tratar la ansiedad, la adicción y posiblemente el dolor. Otras drogas ya se están ensayando en ratas para tratar las convulsiones.

Ya comienzan a tenerse los primeros resultados en la enfermedad de Parkinson, en la ansiedad, la adicción, los dolores crónicos y en la esquizofrenia. Sin embargo habrá que esperar todavía algunos años para disponer de ellos en el mercado. Pero en un campo de la medicina que parecía estancado al conocer estas diferentes modalidades de acción del glutamato, se abren nuevas y enormes posibilidades de nuevas drogas y nuevos tratamientos.