Con el tiempo, lenta e insidiosamente, los huesos se van deteriorando, perdiendo minerales y debilitando sus estructuras. Una sorpresiva fractura de la cadera, de la muñeca o de una de las vértebras, es por lo general, el primer aviso que la osteoporosis por años ha venido debilitando los huesos. Las consecuencias se pueden predecir. Según las estadísticas, después de una fractura, fallece un quinto de las personas mayores de 50 años, y muchos otros terminan en una casa para ancianos, lo cual algunos consideran peor que morirse.

Desde hace tiempo que los investigadores saben que la deficiencia de estrógenos, como la que ocurre en la menopausia, lleva a fragilidad de los huesos. Por eso es que el 80% de las osteoporosis, afectan a las mujeres. La estrategia preventiva más obvia, la llamada "terapia de reemplazo", ha caído en desgracia, desde el momento que la organización llamada "Iniciativa de Salud de la Mujer", declaró que la terapia de reemplazo aumentaba los riesgos, tanto del cáncer de la mama, como también de las enfermedades vasculares (Science, Noviembre 14 del 2002, pág. 1136).

Afortunadamente, para llenar el vacío, han aparecido en el mercado otras drogas. Muchas de estas, como el bifosfonato, que incluye alendronato (Fosamax) y risedronato (Actonel), actúan primariamente en la prevención de la pérdida de hueso. "Ellas funcionan extremadamente bien", afirma Lawrence Riggs, investigador en osteoporosis de la Mayo Clinic en Rochester, Minnesota "Disminuyen la tasa de fracturas en un 50%".

Este avance está trayendo nuevos pacientes a la clínica. Randall Stanford y sus colaboradores de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, comunican en "Archives of Internal Medicine" (Julio 26 del 2004), que las consultas por osteoporosis se han incrementado desde 1.3 millones en 1994 a 6.3 millones en el 2003.

Los autores anotan que a pesar de ello aún no se diagnostica la osteoporosis en millones de personas. Y los tratamientos no son perfectos. "El problema es que el 50% de los pacientes que toman las drogas, todavía tienen fracturas", dice Riggs. "Lo que a uno le gustaría, es volver la estructura ósea al punto en que las fracturas no se producen". De modo que el objetivo es lograr una droga que pueda revertir la peligrosa situación a la que lleva la osteoporosis.

Una nueva droga que llegó al mercado hace dos años, es un paso positivo en esta dirección. Se llama "teriparatide" (Forteo). Es un fragmento de 34 aminoácidos de la hormona paratifoidea (PTH). Su administración incrementa la masa ósea. Sin embargo el teriparatide tiene un problema: por ser un polipéptido, tiene que inyectarse diariamente, en la misma forma en que la insulina tiene que inyectarse para el tratamiento de la diabetes. Con todo, tratamientos adicionales destinados a reconstituir el hueso, ya se están ensayando con muy buenos resultados clínicos.

También los investigadores están buscando nuevos caminos para prevenir las pérdidas óseas, un objetivo que esta avanzando a grandes pasos, por la mejor comprensión que se tiene del hueso normal y el osteoporótico. En particular, se esta logrando un cuadro más claro de cómo los estrógenos actúan para preservar el hueso. Piensan que con esta información se puede llegar a nuevos compuestos que ejerciendo una acción protectiva, no tengan efectos peligrosos.


Dinámica del hueso

La gente tiende a pensar que el hueso sólo es un soporte para el organismo, por lo que debe ser lo suficientemente rígido e inerte. Pero en realidad el hueso es además muy dinámico. El está tanto en continua formación, como también en continua disolución. Un individúo adulto repone todo su esqueleto cada 10 años. "Los huesos son como la piel. Constantemente se están remodelando", dice Susan Greenspan de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburg.

Esta remodelación se lleva a efecto por dos tipos de células óseas: los osteoblastos que construyen hueso y los osteoclastos que lo disuelven. "Los dos cooperan como los equipos de trabajadores que reparan baches en las calles", dice Stavros Manolagas de la Universidad de Arkansas, en Ciencias Medicas en Little Rock. "Los osteoclastos, cavan el hoyo y los osteoblastos los llenan y reparan. Los bisfosfonatos ayudan a preservar el hueso, uniéndose a su superficie e inhibiendo la actividad osteoclástica.

Para mantener fuerte los huesos, ambos tipos de células tienen que trabajar igualmente duro. Pero con la edad y por la resultante pérdida de hormonas sexuales, especialmente estrógeno, los osteoclastos toman la delantera. Las células gradualmente corroen los minerales del hueso, y con el tiempo van debilitando el esqueleto. Hallazgos recientes demuestran que el estrógeno es clave en el hombre, como también lo es en la mujer. Riggs afirma que la concentración crítica de estrógeno es de 30 nanogramos por mililitro de sangre. "Por debajo de eso, los hombres pierden hueso”. Según estas cifras, a la edad de 70 años, cerca del 50% de los hombres y el 100% de las mujeres, tienen una deficiencia de estrógenos", agrega Riggs.

"La osteoporosis no es sólo una reducción de la densidad ósea. También se producen cambios dramáticos en la micro arquitectura del hueso", dice David Dempster del Hospital Helen Hayes en West Haverstraw en Nueva York.

Las marcas que van quedando en el hueso sin reparar, constituyen puntos de debilidad (puntos de fatiga, dicen los ingenieros mecánicos). Estos marcan una tendencia a las fracturas en los huesos. Además, ciertas áreas dentro del hueso tienen una estructura de placas y barras, que van dejando a la médula ósea en el centro. En las primeras etapas de la osteoporosis, se deterioran las barras, destruyendo la conectividad de la estructura interna del hueso. Hace unos pocos años Erick Legrand, Maurice Audran, y sus colaboradores del Centro Hospitalario Universitario, en Angers, Francia, encontraron que en hombres con osteoporosis, la pérdida de la conectividad es un factor de riesgo para las fracturas, independiente de la densidad ósea.

Estos hallazgos indican que hay un espacio para mejorar la identificación de personas en riesgo de desarrollar osteoporosis. "No tenemos un buen test clínico para evaluar la dureza de los huesos, aparte de la densidad ósea", dice Nelson Waffs del Centro de Salud Osea y Osteoporosis de la Universidad de Cincinnati. Los investigadores están buscando diversos marcadores moleculares para evaluar el "turnover óseo", que se puedan detectar en la sangre o en la orina, como por ejemplo, podrían ser productos de degradación del colágeno proteico del hueso.

Pero para utilizar estos marcadores, ya sea como método diagnóstico de la osteoporosis, o como para medir los efectos de algún tratamiento, hay un problema: el turnover del hueso fluctúa día a día, teniendo una gran variación.


La conexión con las paratiroides

Cuando los médicos identifican una persona con osteoporosis, o una que este en riesgo de ella, prescriben bisfosfonatos, y detienen la pérdida de hueso. Pero reconstruir nuevo hueso es otra cosa. Es por ello que hay una gran excitación acerca de la aprobación reciente del uso del "teriparatide", derivado de la paratiroides (PTH). En ensayos clínicos, esta droga disminuye las fracturas hasta en un 75%, e incrementa la densidad ósea en aproximadamente un 10%.

A primera vista el PTH parecía ser una pobre elección para ser considerada como una droga constructora de hueso. Las personas cuyas glándulas paratiroideas están sobre activas, no ganan hueso, sino que muy por el contrario sufren de pérdida ósea. Pero hace algunas décadas, los investigadores encontraron que la administración intermitente de PTH, fomenta la formación de hueso, lo que es un efecto opuesto a la administración continua de la hormona, como sucede en el hiperparatiroidismo. "El mismo agente puede producir, ya sea ganancia de hueso o pérdida de hueso, dependiendo de cuánto tiempo está presente", dice Robert Neer del Massachusetts General Hospital en Boston, que dicho sea de paso, es uno de los pioneros de la investigación del PTH.

No está claro por qué esto sucede, pero los investigadores tienen algunas pistas. Pareciera que el tratamiento intermitente incrementa la formación de osteoblastos por medio de la estimulación del "Factor 1 de Crecimiento Semejante a la Insulina", mientras que por otro lado, la administración continua de PTH, incrementa la formación de osteoblastos.

La administración intermitente hace que los osteoblastos vivan más. Manolagas y sus colaboradores encuentran que el PTH impide la formación de un factor apoptósico (muerte celular) en el interior de los osteoblastos. Ello lo logra, aumentando la formación de proteínas necesarias para la sobrevivencia de las células, como la Bc12, mientras que por otro lado gatilla otros cambios que inactivan las proteínas necesarias para la apoptosis. Pero si las células se exponen a la hormona por largos períodos, los cambios se desactivan y llevan a la degradación de los factores de sobrevivencia y gatillan la apoptosis. De este modo, la exposición breve y repetida a la PTH, promueve la acumulación de osteoblastos, pero la exposición continua, altera el balance para el otro lado, y los osteoclastos ganan en la lucha.

Aun cuando no caben dudas que el teriparatide funciona muy bien, recomienda no usarlo más allá de 24 meses. Es que se ha visto que la droga produce en roedores, sarcomas osteogénicos, que es un tipo de cáncer. No se han detectado cánceres en otras especies, incluyendo los primates no humanos, ni tampoco se ha visto incremento del cáncer en los casos de hiperparatiroidismo. Pero por el hecho que el teriparatide no puede tomarse en forma indefinida, los investigadores han comenzado a buscar otras drogas que preserven los beneficios de la hormona.

En Junio (2004), John Bilezikian y sus colegas de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York, informaron que los varones con osteoporosis que tomaron bifosfonato después de un año de suspendido el teriparatide, no sólo mantuvieron la densidad ósea, sino que la incrementaron en un 5%. Por el contrario, los varones que optaron por no tomar la segunda droga, mostraron una disminución de la densidad, en torno a un 4%.

Un pariente de PTH, que aún no ha llegado al mercado, ya está mostrando resultados promisorios en los ensayos. Andrew Steward, Mara Horwitz y sus colegas de la Universidad de Pittsburg, han estado estudiando una proteína llamada PTHrP, que originalmente se había identificado como un producto de células cancerosas, que en algunos pacientes producía incrementos extremos en el calcio sanguíneo. En trabajos posteriores se observó que en pequeña cantidad, esta sustancia era producida por todas las células, y que su estructura se asemejaba al PTH.

Las investigaciones han continuado, estableciéndose que la proteína por un mecanismo desconocido estimulaba la formación de hueso. En un estudio piloto publicado el año recién pasado, Steward y sus colaboradores demostraron que el PTHrP, en mujeres post-menopausicas incrementaba en un 4% a 5% la densidad ósea, aparentemente sin estimular la reabsorción ósea. Lo que también era importante, el PTHrP no incrementaba el calcio sanguíneo, ni tenía otros efectos secundarios. "Esto parece como el "Santo Grial" que muchos han estado buscando", dice Neer. Con todo, el PTHrP, como el PTH, tiene que ser inyectado.


Ahora los estrógenos ayudan a los huesos

Aun cuando los estrógenos no pueden construir huesos en la forma que lo hace el PTH, pueden proteger de la pérdida de hueso. Los investigadores saben desde hace algún tiempo, que los estrógenos protegen a los huesos manteniendo a los osteoclastos bajo control. Ahora comienzan a aprender cómo la hormona logra esto, lo que está abriendo nuevos caminos para prevenir y tratar la osteoporosis.

El desarrollo de los osteoclastos, sé gatilla por una señal enviada por sus socios, los osteoblastos. Hace aproximadamente seis años, `William Boyle, David Lacey y sus colaboradores en Amgen Inc., una firma biotecnológica en Thousand Oaks, California, identificaron esa señal. Se trata de una proteína, llamada "ligando RANK" (RANKL), que secretan los osteoblastos y sus precursores inmaduros. Como su nombre lo indica, RANKL, se une a una proteína llamada RANK (receptor activador de NF-kB), que está ubicada en la superficie de los osteoclastos inmaduros. Esta unión promueve la diferenciación celular y prolonga su sobrevida, suprimiendo la apoptosis. "RANKL gatilla el proceso por el cual los osteoclastos se forman y llevan a realizar la reabsorción de hueso" dice Kosla y su equipo de Mayo, que ha estudiado este proceso (fig. 2).

Varias evidencias señalan el estrógeno como el regulador clave de la señalización de los osteoblastos. Así por ejemplo, estudios realizados en animales han demostrado que la deprivación de estrógenos, conduce al incremento en la producción de una variedad de citoquinas reguladoras, como son la interleuquina-1beta, la interleuquina-6 y el "factor de estimulación de colonias de macrófagos". Ellas potencian la producción de RANKL y por lo tanto la formación de osteoclastos. Además en el último año, el grupo de Mayo, trabajando en colaboración con Boyle y Lacey, implican los cambios de RANKL en la osteoporosis post-menopausia.

Con esta información, la estrategia obvia para prevenir y tratar la osteoporosis, estaría en bloquear la función del RANKL. Los osteoblastos producen su propio inhibidor del RANKL, una proteína llamada osteoprotegerin (OPG), que fue previamente identificada por el equipo de Amgen. Es una forma truncada de RANK, que no esta unida a la membrana. Cuando el OPG está presente, efectivamente aspira y arrastra las moléculas RANKL, impidiéndoles que puedan unirse a receptores funcionales de precursores de los osteoclastos y estimular su desarrollo. Los estrógenos beta-estradiol, estimulan la producción de OPO, proveyendo así de otro mecanismo por el cual la hormona puede impedir la acción de los osteoclastos.

La empresa Amgen realizó ciertos ensayos con OPG tratando de llegar a bloquear el RANKL. Pero ahora se ha concentrado en un anticuerpo llamado AMG 162, que también impide la acción de RAMKL. En el "Journal of Bone and Mineral Research" (Julio 2004), la compañía informa que una dosis de AMG 162, dada a mujeres post menopáusicas, produce una substantiva disminución en la reabsorción de hueso y que la acción perdura hasta por 6 meses. Según ellos, ya se está completando un ensayo clínico.

Un anticuerpo como el que está fabricando Amgen, puede ser el camino adecuado para replicar los efectos del estrógeno sobre el hueso, pero sin afectar otros tejidos. A parte de ello, otros investigadores están trabajando en otras vías. Tomemos los moduladores selectivos de estrógeno (SERMs), que se han diseñado para imitar las acciones de hormonas en algunos de sus receptores. En este caso específicamente en el hueso, y no en otros tejidos, como las mamas y el útero. Un SERM, la droga raloxifene (Evista) ya está en el mercado disponible para el tratamiento de la osteoporosis.

El Raloxifene, como los bifosfonatos, se piensa que bloquea la disolución, sin estimular la formación de nuevo hueso. Un nuevo tipo de imitador de estrógeno, puede también potencialmente restaurar, uniéndose a su receptor, que luego migra al núcleo celular, donde gatilla varios cambios en la expresión génica.


Llamado ángeles

Hace más o menos tres años, Manolagas y su colega Arkansas, encontraron que los receptores de estrógeno en las células óseas tenían un segundo modo de acción que no requería de su transporte al núcleo. En cambio, trabajaba a través de una señalización citoplásmica. Los investigadores demostraron que los estrógenos usaban esta vía alternativa para impedir la apoptosis de los osteoblastos. Esto sugirió que la droga que imitaba esta acción, podía potenciar la acción de los osteoblastos sin tener los efectos colaterales dañinos asociados al estrógeno propiamente tal.

Desde entonces, el grupo de Manolagas ha identificado un compuesto que ellos llaman estren (4-estren-3alfa, 17beta-diol) que gatilla la misma acción del receptor. Inhibe la apoptosis de los osteoblastos y promueve la muerte de los osteoclastos, con lo que incrementa la formación de hueso. Todo ello, sin ningún aparente efecto en el sistema reproductivo del animal. Manolagas ha apodado a ésta y otras drogas similares; "ANGELES", por no activar las señales nogenotrópicas estrogénicas, para indicar que su especificidad se basa en su mecanismo de acción, más que en la selectividad de receptores, como es el caso de los SERMs.

Aun cuando nuevas drogas para el tratamiento de la osteoporosis se ven en el horizonte, no debemos olvidar algunas recomendaciones tradicionales, como tomar calcio y suplementos de vitamina D y desarrollar ejercicios, con el objeto de ayudar a construir huesos fuertes. Bajando a la realidad, hay que decir que un año de tratamiento con teriparatide, cuesta US$7000, lo que se compara favorablemente con el costo de unos pocos dólares de estos suplementos.

"Hay que destacar especialmente el rol de la vitamina D", dice Michael McClung del Centro de Osteoporosis de Oregon en Portland. Una meta análisis publicado en el "Journal of the American Medical Association" (Abril 28 del 2004), por Heike Bischoff-Ferrari y sus colegas de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, revela que la suplementación con vitamina disminuye las caídas y por lo tanto el número de fracturas. Ello aparentemente, porque mejora la fuerza muscular además de potenciar la mineralización. "Desde el punto de vista clínico, esto es tan importante como una droga", dice McClung. Finalmente, hay que señalar que todos los investigadores en osteoporosis están muy entusiasmados por los progresos que están logrando. "Hasta hace sólo 15 años, no había ningún tratamiento decente para la osteoporosis, ni tampoco se veía nada en el horizonte", dice Steward. "Hemos ido de nada, a un paquete de drogas muy efectivas”.



Artículo de "Jean Marx",

traducido de "Science", Septiembre 3 del 2004, pág. 1420.