Esta proteína, que tanto poder posee, fue descubierta por David Lane en el año 1979. La bautizó con el nombre de p53, simplemente porque comprobó que ella tenía un peso molecular de 53.000 (Nature, vol. 278, pág. 261). Su rol fundamental se relaciona con el cáncer, y prácticamente está comprometida en el desarrollo de todos los tumores. Cuando esta proteína sufre una mutación y por ello pierde su eficiencia, se desencadena un cáncer. Por ello no es de extrañar que en muchos de los tumores cancerosos se encuentre la proteína p53 dañada por una mutación. Pero aun si está bien constituida, a veces se ve sobrepasada por los hechos y el cáncer aparece (El cáncer está en los genes).

Todas las células del organismo (excepto las neuronas) están en constante división. A lo largo de la vida se producen miles de millones de divisiones, y basta un simple error en una de ellas para que se inicie la formación de un tumor. ¡Parece increíble que ante este alto riesgo logremos sobrevivir! Ello se lo debemos a la constante y esmerada vigilancia de la proteína p53. A pesar de todo, su eficiencia no es de un 100%, ya que la realidad muestra que a lo largo de la vida, una de cada tres personas termina desarrollando un cáncer. Es que hay muchas ocasiones en que la p53 es sobrepasada. Así por ejemplo, muchos virus asociados al cáncer se las arreglan para inhibir la acción de la p53. La importancia del rol de la proteína p53 se pone en evidencia en una enfermedad genética llamada "Enfermedad de Li-Fraumeni". En ella la proteína p53 esta genéticamente malformada, no pudiendo desarrollar su función normalmente y como consecuencia los enfermos tienen una altísima susceptibilidad al cáncer. Los pacientes que la heredan, pueden incluso desarrollar un cáncer a los 2 y 3 años de edad.


¿Como actúa el p53?

El mismo Lane pudo comprobar que el gene que codifica la proteína p53, actuaba en el ámbito de la división celular. Al examinar cientos de tumores, observó que prácticamente en la mitad, había una proteína p53 alterada que no le permitía funcionar normalmente en su labor de guardián del genoma. Desde entonces se ha despertado un gran interés entre los investigadores, lo que se demuestra por los ya más de 15.000 trabajos publicados en relación con el tema. Todos ellos apuntan a que la proteína codificada por el gene p53, actúa como si fuera un dios, decidiendo cuando una célula debiera vivir y cuando debiera morir. Es con este poder que nos protege del cáncer.

Son numerosas las alteraciones del genoma que hacen sonar las campanas de alarma y llaman a la acción a la proteína p35, para que contribuya a apagar el incendio. Existen numerosos grupos de proteínas que están constantemente patrullando el genoma, detectando si existe alguna falla en la ordenación de sus bases o si en alguna parte está rota la doble hebra. Si detectan un daño, envían inmediatamente una señal a la p53 (El DNA necesita de constante reparación). Inmediatamente ella se pone en acción con dramáticos efectos. Las moléculas de p35 se reúnen en grupos de cuatro unidades y le ponen freno al proceso de división celular, dándole así tiempo a la célula para que repare el daño. Si en ocasiones el daño es tal que ya no se puede reparar, la p53 activa otro mecanismo que obliga a la célula a que se autodestruya (apoptosis) (fig 1). El sistema es tan sensible, que basta un puro mordisco al DNA para que se gatille la respuesta de la p53. De allí que se haya ganado el nombre de "guardián del DNA".

Pero la proteína p53 no es omnipotente. También ella puede dañarse porque el gene que la codifica este mutado. Algunas veces por factores ambientales, como el humo del cigarrillo o la luz ultravioleta, se daña el gene que codifica la proteína p53 (una mutación), y la proteína p53 se estructura mal, no pudiendo desempeñar su función (fig. 2). Hoy sabemos que en aproximadamente el 50% de todos los cánceres se pueden comprobar mutaciones de la p53.


Proyecciones terapéuticas

Al conocerse estas fantásticas propiedades de la proteína p53, inmediatamente se despertó el interés de la industria farmacéutica. La imaginación de los investigadores ya ha elucubrado diversas formas para intervenir, tratando de colaborar o imitar las funciones de esta poderosa proteína p53, y por lo tanto tratar o inhibir el desarrollo del cáncer.

La más simple es la terapia génica, por la cual se podía reemplazar el gene mutado de p35, por uno normal y volver así a restituir su función. Se trata de introducir el gene normal dentro de la célula con la ayuda de un virus vector. Este podría entrar al núcleo celular y ordenar la síntesis de la proteína correcta. Esto ya lo han hecho en China, los investigadores de la empresa Shenzhen SiBiono GenTech, tratando pacientes con tumores en la cabeza y el cuello, habiendo logrado sanar un 64% de los pacientes tratados (Terapia génica en cáncer tiene éxito en China). Después de estos resultados, igual terapia están ensayando en Estados Unidos y Europa.

Otra forma de colaborar con una proteína p53 que está fallada por una mutación, es tratar de repararla. La mayor parte de las mutaciones que se producen en la p53, consisten en una torcedura equivocada de la molécula, con lo que se altera la forma molecular necesaria para actuar eficientemente. El equipo de investigadores de Lane, ha insertado en ella un fragmento proteico (péptido), con lo que consiguen reestructurar su forma. Mientras tanto, otro grupo de investigadores del Centro del Cáncer Kalolinska, en Estocolmo, siguiendo igual planteamiento, ha encontrado una pequeña molécula que al insertarla en la proteína p53, restaura su estructura (Nature Medicine, vol. 8, pág. 282).

Si en un 50% de los canceres, la molécula p53 esta mutada, en el otro 50% esta normal. A pesar de ello, el mecanismo protector de la p53 no funciona. En estos casos la intervención lógica sería actuar sobre el mecanismo que impide que el p52 funcione, ya sea interviniéndolo en alguna etapa o haciéndole un rodeo al mecanismo, conectando directamente el interruptor que lo activa. Pero para lograr tener éxito con esta metódica, se necesita previamente conocer con exactitud como funciona el mecanismo por el cual actúa la proteína p35. Desde luego sabemos que el p35 se ubica en el centro de un complejo molecular que esta delicadamente balanceado dentro de una red de vías bioquímicas. Normalmente el mecanismo está dormido y sólo se activa si las cosas van mal. Cuando esto sucede, se elevan rápidamente los niveles de p53, lo que no es debido a que la célula produzca más p53 (el p53 siempre se produce a un ritmo continuo), sino que por el contrario, a que se bloquea su degradación. De esta forma las moléculas se agrupan en unidades de cuatro y activan los genes necesarios, ya sea para detener la división celular o gatillar el proceso de autodestrucción.

De acuerdo a este planteamiento, ya hay una posibilidad de acción que se esta estudiando. Es necesario señalar que la p35 es tan mortal para la célula que se ha desarrollado un mecanismo que permite tenerla bajo estricto control. Para ello se ha amarrado a un verdadero guardián de seguridad muy fornido. Este es una proteína que se llama Mdm2. La función de este guardia es impedir que las moléculas individuales de la p35 lleguen a juntarse en grupos de a cuatro, de modo que se asegure que constantemente se esté degradando. Es en esta parte del mecanismo donde Lane y su grupo, usando pépticos, han logrado meter una cuña entre p35 y Mdm2, con lo que la p53 se libera de su guardián (figura 3). Por su parte, la empresa farmacéutica Roche, ha descubierto una pequeña molécula, llamada "Nutlin" que puede hacer lo mismo. Ya ha demostrado que puede detener el crecimiento de tumores humanos implantados en ratas (Science, vol. 303, Pág. 844, año 2004). En la actualidad Nutlin está siendo objeto de intensos estudios por diversos grupos de investigadores, tratando de lograr una buena droga.

De esta forma, se está al borde de llegar a tener la capacidad de poder mantener activo o pasivo al potente "guardador del genoma".


La proteína p53 y el envejecimiento

La historia de esta relación comenzó en el laboratorio de Lawrence Donehower en Baylor College of Medicine, en Houston, Texas. Allí los investigadores trataron de reemplazar en la rata, la versión normal del gene de la p53, por otro gen con una mutación específica. Pero el experimento resultó por otro lado. En lugar de que las ratas produjeran la proteína que los investigadores esperaban, estas comenzaron a producir pequeños fragmentos de la p53. El equipo de investigadores de Donehower notó además que la rata quedaba pequeña, y se envejecía mucho más rápidamente que las del grupo control. Curiosamente también observaron que ellas sufrían una menor incidencia de cáncer.

Pocos meses después, Heidi Scrable y sus colaboradores de la Universidad de Virginia en Charlottesville manipularon genéticamente a ratas, introduciéndoles un p53 más corto que se producía naturalmente, faltándole 44 aminoácidos. Por alguna razón las células producían esta versión más corta, además de la versión normal. Encontraron que las ratas que recibían esta versión corta, envejecían rápidamente, pero sólo si también producían la versión normal. Parecía como si la versión corta controlara la actividad de la versión normal.

Todo indicaba que se trataba de un gene que al mismo tiempo que limitaba la producción de un cáncer, aceleraba el envejecimiento. Esta duplicidad de acción tiene sentido, ya que es congruente con lo que sabemos acerca del envejecimiento. El organismo envejece porque va perdiendo gradualmente su capacidad de regenerar los tejidos dañados. Esta capacidad se va perdiendo en la medida que las células troncales de los tejidos (stem cells) se estresan o se dañan. Ante estas circunstancias entra a actuar la proteína p53, que induce a suicidarse a estas células dañadas. De este modo el mecanismo de control del p53 se ve forzado a mantener un delicado balance. Por una parte debe ser muy sensible para enviar las indicaciones de suicidio a las células ante el más mínimo daño, con lo cual logra prevenir el cáncer. Pero al inducir al suicidio a las células troncales, no se renuevan los tejidos, lo que equivale a envejecer. De este modo parece que el envejecimiento es el precio que habría que pagar para liberarse del cáncer. Es así como la regulación del p53 podría explicar que las personas tengan diferentes susceptibilidades para envejecer y para el cáncer. La prolongación de la juventud, constituiría un alto riesgo de presentar cáncer. A su vez el rápido envejecimiento disminuiría el riesgo de cáncer. Es decir, estamos entre la espada y la pared.

Habría que esperar que a futuro, el mejor conocimiento de este complejo mecanismo de control, permita llegar a desarrollar tratamientos del cáncer o incluso logre la prevención de él. Mejor sería aun si eso se logra sin exigirnos que envejezcamos prematuramente. Ya en esto se está trabajando activamente.



Para saber más:


David Lane. "The Dark Angel". New Scientist, Diciembre 18 del 2004, pág. 38.