Hace cinco años sólo conocíamos un sistema de defensa que se desencadenaba cada vez que un microorganismo trataba de invadir nuestro organismo. El ha sido extensamente estudiado, pudiendo definirse como un sistema complejo, selectivo y coordinado, en el que participan las células beta, que producen anticuerpos contra determinadas proteínas del invasor, y las células T (linfocitos T), provistas de receptores capaces de reconocer específicamente a los invasores por fragmentos de sus proteínas, iniciando así su destrucción. Este sistema tiene además memoria, de modo que cuando se logra eliminar una infección, las células beta y T quedan capacitadas para reconocer al invasor pertinaz, lo que les permite ante su nueva presencia, iniciar inmediatamente la defensa, incluso sin que nosotros nos enteremos del nuevo ataque. El conocimiento de este sistema de defensa, junto con la capacidad de recordar invasiones pasadas, es el que ha permitido fabricar vacunas contra virus y bacterias. A él se le ha llamado "mecanismo de respuesta inmunológica adaptativa", ya que frente al ataque es capaz de optimizar su respuesta, defendiéndose selectivamente de acuerdo a los diferentes microorganismos agresores.

Ahora comienza a conocerse otro sistema inmunológico, que está en la primera línea defensiva, y que es menos específico que el primero, ya que reconoce diversas clases de moléculas que son genéricas, comunes a una variedad de agentes patógenos. No se trata de un mecanismo independiente, sino que su accionar se coordina con el sistema adaptativo ya descrito, para que este se responsabilice de la defensa más selectiva, focalizando al tipo y especificidad del micro organismo ofensor. Este nuevo sistema se ha definido como "sistema inmunológico innato", que no sólo está presente en los mamíferos, sino incluso en los organismos más primitivos, como es la mosca de la fruta o el gusano de tierra. Se caracteriza además porque en su accionar llega a despertar una respuesta inflamatoria, mediante la acción de ciertas células que a su vez tratan de expulsar al invasor e impedir que el proceso se extienda. Son estas células y las substancias químicas que ellas secretan, las que producen el enrojecimiento e hinchazón en el sitio de la injuria, y los síntomas generales de fiebre y malestar que normalmente acompañan a muchas infecciones (Fig. 1).

La actividad de este nuevo sistema se inicia con la reacción de una familia de receptores celulares, llamados "Toll" (Toll-like receptors, o TRLs), que estando ubicados en la membrana externa de las células dendríticas, los macrófagos y otras células repartidas en el organismo, reconocen al agresor. Los TRLs logran el reconocimiento detectando, ya sea substancias secretadas por los microorganismos agresores, o reconociendo estructuras propias de ellos. Es aquí donde comienza la defensa inmunológica.

Hay que recordar que los macrófagos y las células dendríticas derivan de un tipo de glóbulos blancos, llamados monocitos. Una vez que los macrófagos maduran, constantemente están patrullando diversos tejidos, buscando signos de infección. Su acción específica consiste en fagocitar y destruir al invasor y al mismo tiempo secretar varios tipos de citoquinas, señales con las que llaman a otras células al sitio de la infección y al mismo tiempo dan la voz de alarma a todo el sistema inmunológico (Células dendríticas, la infección y el cáncer).

Estos TRLs constituyen el primer contacto con las substancias extrañas y al ser reconocidas comienza la primera reacción del sistema inmune global. Pero la acción de los TRLs debe mantenerse dentro de cierto equilibrio. Si por una parte ellos llegan a fallar, ya sea en el reconocimiento del agresor o en el desencadenamiento de las respuestas necesarias para combatirlos, se desarma toda la cadena del sistema inmunológico innato y también el adaptativo, dejando al organismo sin defensa frente a la infección. Pero por el contrario, si la respuesta se sobredimensiona, puede llegar a producir inflamaciones crónicas, como artritis, lupus o incluso enfermedades cardiovasculares.

El descubrimiento de los TRLs ha generado una verdadera revolución en la inmunología y son muchos los investigadores que han estado individualizando y describiendo estructuras de estos receptores que forman una familia de TRLs. Con ello han comenzado a encontrar explicaciones a muchos aspectos hasta ahora misteriosos de la inmunidad, de las infecciones y las enfermedades debidas a un mal funcionamiento de los sistemas inmunológicos (Luke A. O’Neil: Scientific American, Enero 2005, pág. 24).


Un poco de historia

A diferencia del sistema inmunológico adaptativo, el sistema innato aparece como más monótono y menos sofisticado, ya que frente a los microorganismos agresores sólo reconoce en ellos estructuras comunes. Su acción es menos específica que la de los anticuerpos de las células beta o los reconocimientos de las células T. Es decir, no modula su respuesta, como lo hace el sistema inmunológico adaptativo. Sin embargo el sistema innato tiene gran importancia, ya que inicia el proceso y en su ausencia el sistema adaptativo no llega a funcionar.

Los TRLs constituyen una familia de proteínas que reconocen diferentes substancias. Fueron descritas por primera vez en la mosca drosophila como un método de defensa contra las infecciones por hongos. Fue en el año 1997 cuando Ruslan Medzhitov y Charkes Janeway de la Universidad de Yale, las reconocieron también en los humanos. Desde entonces ya se han descrito diez tipos diferentes de TRL, que reconocen distintos tipos de substancias que son fundamentales para el funcionamiento de los gérmenes agresores (Fig. 2).

En un comienzo no se lograba comprender como ellas podían contribuir al proceso de la inmunidad, pero ahora ya se sabe que en cada caso reconocen moléculas importantes para la sobrevida de las bacterias, virus, hongos y parásitos. Están ubicadas en la membrana de las células dendríticas, macrófagos y otras células inmunológicas distribuidas en diversos tejidos. Los que se conocen como TRL2, se unen al ácido liteicoico que es un componente de la pared de bacterias gram-positivas. Los TRL3, reconocen el material genético de virus. Los TRL4 reconocen a los polisacáridos, un azúcar único de las bacterias Gram negativas. Los TRL5 reconocen una proteína llamada "flagelin", que está en los cilios de las bacterias. Los TRL6 se unen al zymosan, producido por los hongos. Los TRL7, se une a una sola hebra del RNA viral, como el caso del virus del SIDA. El TRL8, también se une a una sola hebra del RNA viral. El TRL9 se une al llamado CpG DNA de bacterias y virus (Fig. 2). De este modo los TRLs reconocen y responden a moléculas que son componentes fundamentales de los patógenos, y al eliminarlos o alterarlos, prácticamente dejan lisiados a los agentes infecciosos, lo que significa que los organismos ya no pueden esquivar a estos receptores mediante mutaciones, a menos que las mutaciones pasen irreconocibles. Como muchos de estos elementos son compartidos por una variedad de microbios, en la práctica los 10 TRLs que ya se conocen nos protegen de prácticamente todos los patógenos.

Tan pronto como estos TRLs, ubicados en la superficie de las células patrulleras, (dendríticas y macrófagos), reconocen al agresor, ponen en marcha en su interior todo un mecanismo de ataque. Para ello comienzan a producir una gama de citoquinas, proteínas mensajeras arrojadas al torrente circulatorio, que reclutan nuevos macrófagos y nuevas células dendríticas, además de otras células inmunológicas, que reúnen fuerzas para atacar al microorganismo merodeador. Pero al mismo tiempo estas citoquinas liberadas por estas alarmadas células, producen los síntomas clásicos de infección, incluyendo fiebre y síntomas como de gripe.

Los macrófagos y las células dendríticas que han despedazado al patógeno, colocan piezas de él en su superficie, indicando que está presente un agente causal de enfermedad, todo lo cual termina activando a las células beta y las células T, las que se lanzan el ataque contra invasor individualizado. En definitiva, sin el efecto primario de los TRLs, las células beta y T no llegan a comprometerse y el organismo es incapaz de desarrollar la respuesta total, ni tampoco tendría la posibilidad de retener la memoria de las infecciones previas. En definitiva, el sistema inmune adaptativo, requiere del sistema inmune innato, y en su conjunto constituyen un todo.


Como llegan a producirse las citoquinas

Para llegar a entender como los TRLs controlan la actividad inmunológica, es necesario identificar las moléculas que llevan el mensaje captado por el TRL, hacia el interior de la célula, y específicamente al interior del núcleo celular, que es el lugar donde se tienen que activar los genes que codifican para las citoquinas. Ya se sabe por ejemplo que todos los TRLs, salvo el TRL3, echan mano de una proteína intracelular llamada MyD88, que penetra hasta el genoma (Fig. 3). Según O’Nelly, una proteína llamada Mal, descubierta por él y su grupo, traslada las señales generadas en el TRL4 y TRL2. Por su parte el TRL4 también requiere de otras proteínas para transmitir la señal. Estas son, la proteína Trif y Tram. Las señales generadas en el TRL3, sólo requieren la proteína Trif (Fig. 3). Es así como ha sido posible ir identificando muchas de las moléculas que después de reconocimiento realizado por los TRLs, se generan para activar los genes de las citoquinas específicas.

Shizuo Akita de la Universidad de Osaka en Japón, trabajando con ratas genéticamente modificadas, pudo demostrar que si se bloquea alguna de estas señales proteicas intermedias, el TRL no tiene respuesta a la detección del producto microbiano, lo que sugiere que las proteínas asociadas al TRL podrían ser un buen blanco para buscar drogas anti inflamatorias.


Cuando el sistema no funciona

Reconociendo el rol central que juegan los TRLs en la iniciación de la respuesta inmunológica, pronto comenzaron las elucubraciones sobre que sucedería si este no funcionará, o por el contrario, que sucedería si sobre reaccionara. Todo hacía suponer que ello contribuiría a producir muchos desordenes relacionados con las infecciones y la inmunidad.

La suposición ha resultado correcta. Los defectos en la inmunidad innata llegan a producir grandes susceptibilidades a virus y bacterias. Las células inmunológicas de personas que presentan una pobre respuesta del TRL4, tienen en el plazo de cuatro años, cinco veces más posibilidades de tener infecciones bacterianas graves, con relación a las que tienen una respuesta normal de TRL4. Las personas que han muerto por infecciones de Legionella, por lo general han sido portadoras de una mutación en el TRL5. Es decir, han tenido una alteración del inmune innato que les impidió defenderse de la Legionella. Por otra parte, una sobre -respuesta inmunológica, puede ser igualmente destructiva. Sólo en los Estados Unidos mueren cada año más de 400.000 personas por sepsis que se origina por una respuesta sobreactiva inducida por el TRL4.

Otros estudios señalan el rol del sistema TLRs en la génesis de enfermedades por auto inmunidad, como es el caso del lupus eritematoso, y la artritis reumatoide. En estos casos es posible que los TRLs respondan a productos de células dañadas, propagando una respuesta inflamatoria inapropiada, lo que induce una respuesta equivocada del sistema inmune adaptativo. Así por ejemplo, en el lupus, se ha encontrado que TLR9 reacciona contra el propio DNA del organismo.

El sistema inmune innato y el TRL pueden ser culpables de enfermedades cardíacas. Personas con una mutación del TRL4 parecen ser menos propensa a desarrollar enfermedades cardiovasculares. Apagando el TLR4 se puede proteger el corazón, ya que las inflamaciones contribuyen a la formación de placas que taponan las arterias coronarias (Posibles causas infecciosas de enfermedades crónicas).De este modo, con una manipulación del TRL, podría ser una nueva forma de impedir o limitar esta condición.


Las aplicaciones clínicas

La industria farmacéutica ya ha comenzado a investigar en la utilización de todos estos nuevos conocimientos de los procesos inmunológicos. Se ven como muy interesante los mecanismos de reconocimientos que utilizan los diferentes TRLs, ya que se podrían buscar drogas adecuadas a combatir diversas infecciones. Ellos llegan en buena hora, cuando el incremento de la resistencia a los antibióticos es tal, que amenaza seriamente al control de las enfermedades infecciosas. Se está haciendo indispensable la búsqueda de nuevas alternativas de drogas en que el desarrollo de resistencias sean menos probables. Por ello parece interesante los mecanismos que los TRLs utilizan para reconocer a los agresores, mediante la ubicación de moléculas genéricas, comunes a varios tipos de gérmenes, que les son importantes para su sobrevida. Ello permite detectar flancos débiles que al ser atacados por nuevas drogas, difícilmente podrían desarrollar resistencia.

Del mismo modo lo que ya se conoce de los TRLs, puede permitir el desarrollo de vacunas más efectivas. Muchas vacunas dependen del agregado de adyuvantes, substancias que permiten desarrollar una mayor respuesta inmunológica (Vacunas y adyuvantes). Así por ejemplo, varias empresas han concentrado la búsqueda de compuestos que activen el TRL9, un receptor que reconoce un gran rango de bacterias y virus y que potencia las respuestas inmunológicas, haciendo las veces de un poderoso coadyuvante. La empresa ProMune, ya ha desarrollado un adyuvante que sirve como vacuna y tratamiento del melanoma de la piel y del linfoma no-Hodgking.

Conociendo los mecanismos defensivos de los TRLs, los médicos pueden predecir que pacientes pueden estar más desarmados frente a la infección e iniciar en ellos un tratamiento más agresivo. Así por ejemplo si encuentran un determinado paciente con una mutación del TRL4, que lo imposibilita para reconocer los polisacáridos bacterianos, lo pueden bombardear con antibióticos u otras drogas que potencien su respuesta inmune.

A su vez también se está estudiando la forma de impedir la sobre reacción de los TRLs que pueden inducir enfermedades por auto inmunidad. Ya algunos se están ensayando en el tratamiento de la colitis ulcerativa y en la enfermedad de Crohn. Varios otros también se están ensayando en animales, tratando de prevenir la respuesta inflamatoria.

Lo que en este sentido se ha avanzado durante los últimos siete años respecto al conocimiento de la inmunología innata y los mecanismos de reconocimiento de los TRLs, hacen prever enormes progresos, tanto para el desarrollo de nuevas vías en el tratamiento de enfermedades infecciosas, como también para su prevención. De igual modo se ven grandes posibilidades para el tratamiento de varias de las enfermedades por auto inmunidad. En todo caso, estas áreas han atraído un gran interés por parte de los investigadores y también la industria farmacéutica, y es muy posible que se inicie una verdadera revolución.



Bibliografía:


1.- Innate Immunity. Rusian Medzhitow y Charles Janeway. New England Journal of Medicine, vol 343, N° 5, páginas 338–344, Agosto 3, 2000.

2.- Inferences, Questions and Posibilities in Toll-like Receptors Signaling. Bruce Beutler. Nature, vol 430, páginas 257-263, julio 8, 2004.

3.- Toll-Like Receptors Control of the Adaptative Immune Response. Akiko Iwasaki y Rusian Medzhitow. Nature Immunology, vol. 5, N° 10, páginas 987-995, Octubre 2004.



* Artículo adaptado de Luke A. O´Neil, aparecido en Scientific American. Enero 2005.