En la era anterior a los antibióticos los médicos usaban la terapia con sueros para combatir enfermedades como la neumonía y la meningitis. La idea era simple: las células beta (linfocitos beta) de animales infectados con gérmenes causantes de una determinada enfermedad, producían anticuerpos contra ese germen. Luego se les extraía el suero de la sangre del animal infectado y se lo inyectaban directamente a un paciente que padecía la misma enfermedad.

Con los conocimientos actuales sabemos que cada linfocito beta produce sólo un anticuerpo particular, que reconoce y se une a la parte específica de la molécula del organismo agresor (el antígeno). Mediante esta unión, el anticuerpo bloquea la función normal del antígeno, y al mismo tiempo marca a la molécula como extraña, para que sea reconocida y continúe siendo atacada por otros tipos de linfocitos. Con estos antecedentes podemos entender lo que sucedía cuando al enfermo se le administraba suero del animal infectado: previamente al animal se le había inyectado la bacteria diftérica, la que producía una toxina (antígeno) responsable del efecto mortal de la enfermedad. Cuando el suero de estos animales se inyectaba a un paciente con difteria, los anticuerpos fabricados por el animal, presentes en el suero, rápidamente se unían a la toxina y la neutralizaban con lo que al paciente se le daba un tiempo precioso como para que montara su propia respuesta inmunológica contra la infección. Esta potenciación externa puede significar la diferencia entre la vida y la muerte del paciente.


Anticuerpos monoclonales

En algunos casos la terapia con suero inmune funciona tan bien como con los antibióticos, pero los variados efectos secundarios, que son peligrosos, han obligado a restringir su uso. Sólo una pequeña fracción de los anticuerpos en el suero del animal infectado, son del tipo que se requiere, de modo que para lograr un nivel adecuado de ellos en la sangre del paciente, los médicos se ven obligados a usar una gran cantidad de suero. La administración de dosis elevadas incrementa el riesgo de respuestas inmunes a las proteínas extrañas del suero del animal, reduciendo la efectividad y produciendo además efectos colaterales como fiebre, hinchazones de la piel y algunas veces hasta un shock anafiláctico.

Con el advenimiento de los antibióticos, más seguros, baratos y efectivos, el uso de la terapia sérica disminuyó grandemente. Hoy sólo se administra en casos muy especiales, como por ejemplo, para producir antídotos contra los venenos de serpientes. Pero en 1975, George Koler y Cesar Milstein, del Medical Research Council Laboratory, en Cambridge, Inglaterra, encontraron una forma de usar lauchas para producir anticuerpos derivados de un solo linfocito B (un descubrimiento que les permitió ganar el premio Nobel de esa época) (Anticuerpos Monoclonales). Ello significó que los científicos pudieron producir anticuerpos únicos, llamados "anticuerpos monoclonales", capaces de unirse a una parte específica del antígeno. De esta forma los pacientes podían recibir dosis pequeñas y potentes de anticuerpos monoclonales purificados, reduciendo enormemente los riesgos de efectos secundarios.

A pesar de ello, aún quedaban muchos obstáculos. Algunos pacientes sufrían reacciones inmunes frente a muchos antígenos extraños de lauchas. Además su producción era difícil y cara. Con ello muchos investigadores pensaron que la terapia de anticuerpos, tanto para la prevención como para el tratamiento de las enfermedades infecciosas, debería olvidarse por ser poco práctica.

Con todo, los investigadores en cáncer continuaron pensando en ella y tuvieron un enfoque diferente. Con pocos tratamientos disponibles, tuvieron una visión más abierta al uso de anticuerpos dirigidos a matar células malignas. Es así como muchos avances tecnológicos en la terapia de anticuerpos que se están usando en la actualidad, vienen de tratamientos en cáncer, donde ya más de una docena de anticuerpos monoclonales, han sido aprobados para el tratamiento del cáncer por el Food and Drug Administration (La Ingeniería Genética y el Cáncer) y (Células Dendríticas, la Infección y el Cáncer). Algunos de los éxitos logrados con anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer, han vuelto a inspirar a los investigadores para usarlos en enfermedades infecciosas. Así por ejemplo, los investigadores en ántrax esperan desarrollar anticuerpos monoclonales que pudiesen prevenir y tratar las infecciones en el posible evento de ataques terroristas (Bioterrorismo: Mitos y Verdades). Aun cuando ya existe una vacuna contra el ántrax, muchas personas se resisten a inmunizarse a menos que se produzca un ataque, lo que puede ser muy tarde para la víctima. En el último ataque, en el año 2001, en Estados Unidos, los 11 pacientes que inhalaron ántrax murieron a pesar del tratamiento con antibióticos.

En el ántrax, al igual que en el caso de la difteria, el efecto mortal se debe a la toxina que producen estas bacterias. Esta no puede entrar al interior de la célula si no existe una proteína llamada "protector de antígeno" (PA). Lo mismo sucede con la toxina que produce la bacteria del ántrax. En infecciones naturales, los anticuerpos para PA, parecen importantes para combatir el ántrax. Los investigadores han tratado de diseñar anticuerpos monoclonales de laucha para que se unan específicamente al PA, pero han encontrado que no se adhieren lo suficientemente fuerte como para alterarlo. Iverson George Georgious, de la Universidad de Texas, Austin y sus colaboradores se las han arreglado para aislar el fragmento que se une al antígeno de uno de los anticuerpos de laucha y lo han manipulado, hasta lograr que se pegue al PA con una fuerza 50 veces superior al anticuerpo original. Cuando inyectan una forma estabilizada del fragmento a ratas y les administran 5 minutos más tarde una dosis alta de toxina de ántrax, todas las ratas sobreviven. Las no tratadas mueren todas.

Iverson y sus colaboradores han cedido los derechos de fragmentos modificados a la empresa Elusys Therapeutics en New Jersey. Allí, Leslie Casey y sus colegas han "humanizado" el fragmento, fusionándolo en la estructura de un anticuerpo humano y alterando las áreas de unión del antígeno, de tal modo que se parezca más a un anticuerpo humano. En ensayos de conejos expuestos a las esporas de ántrax, si reciben el anticuerpo antes de la exposición, todos se salvan. Cuando los investigadores administraron el anticuerpo 24, 36, 48 horas después de exponerlo a las esporas, el porcentaje de sobre-vida en cada grupo fue de 80, 50, y 30% respectivamente.

Otro nicho donde los anticuerpos monoclonales ofrecen grandes posibilidades, es en personas que sufren de alguna deficiencia de la inmuno-competencia. Estos pacientes están constantemente recibiendo antibióticos para combatir los gérmenes infecciosos, con un resultado mediocre. Esto lleva a que después de un tiempo se desarrolle una variada gama de gérmenes patógenos resistentes a las drogas, por lo que necesitan de una ayuda para combatirlas. Es en estos casos en que los anticuerpos monoclonales pueden ser de gran utilidad.

Arturo Casadevall y Katerina Dadachova del Albert Einstein College of Medicine en Nueva York, han adoptado estrategias que se usan en el tratamiento del cáncer. Es así como algunas de ellas las han adoptado para desarrollar un anticuerpo monoclonal contra un hongo que afecta a un 8% de los pacientes con SIDA. Se trata del "Cryptococcus neoformans", que causa una inflamación cerebral, y donde las drogas fungicidas son muy poco efectivas, ya que los pacientes son inmuno-comprometidos. Casadevall y Dadachova, mediante la técnica antes aludida, comienzan con un anticuerpo que se puede unir al hongo, pero que no tiene actividad contra él. Le agregan al anticuerpo, un átomo de un metal radioactivo (ver fig. 1). La idea es que el anticuerpo se una al hongo y luego lo mate por la radioactividad asociada. Así evitan que la radioactividad dañe a los tejidos vecinos.

Cuando los investigadores infectaron lauchas con Cryptococcus neoformans y luego les administraron, 24 horas más tarde, el anticuerpo radioactivo, observaron que vivieron más de 75 días sin efectos secundarios. Otro grupo que recibió el anticuerpo sin el metal radioactivo, murieron antes de los 35 días.

Casadevall cree que este tipo de radioinmunoterapia puede ser muy útil y piensa iniciar ensayos clínicos lo antes posible. Ya ha ensayado la radioinmunoterapia en lauchas contaminadas con Streptococcus pneumoniae, un bacterio que causa neumonias y meningitis, tanto en pacientes inmunosuprimidos, como en normales y que se han estado haciendo muy resistentes a los antibióticos (figura 2). Los resultados demuestran que este método puede tener aplicaciones mucho más amplias.

Los anticuerpos monoclonales pueden ser también muy útiles en las enfermedades emergentes. Una de ellas es el SARS, el síndrome respiratorio agudo, que emergió en el año 2002 (Cuan serio es el Síndrome Respiratorio Agudo). Jan Ter Meulen y sus colaboradores de la empresa holandesa "Crucell Holland", ya han comenzado a trabajar en un anticuerpo profiláctico contra esta grave enfermedad.

En este caso, más que tratar de humanizar un anticuerpo de laucha, el equipo pensó construir uno totalmente humano. Para ello mutaron genes codificadores de anticuerpos, provenientes de un linfocito beta de personas normales, y buscaron anticuerpos que se podían unir a una forma inactivada del virus del SARS. En Febrero del 2004 encontraron un anticuerpo capaz de bloquear la replicación intracelular del virus de SARS. El ensayo se realizó en hurones, observando que con ello se prevenían la aparición de los síntomas de la enfermedad, si se le administraba 24 horas antes de infectarse con virus de SARS.

Ter Meulen cree que este anticuerpo no sólo puede prevenir las infecciones por SARS, sino también tratarlas. Afortunadamente la epidemia se detuvo, antes que pudiera realizarse el ensayo clínico que había planeado (El Virus del Síndrome Respiratorio Agudo (SARS), Puede Estar Vivo).

Las empresas que pretenden fabricar anticuerpos para enfermedades poco usuales, como el SARS, tienen que enfrentar elevados costos de producción, sin muchas esperanzas de tener grandes resultados. Este es el punto más difícil para avanzar con este tipo de tratamiento en enfermedades infecciosas. Una de sus aplicaciones más útiles, puede ser en el tratamiento de virus respiratorio sincicial (RSV), que afecta principalmente a los niños menores de 2 años, y que cada año causa millones de muertes en el mundo (New Scientists, 14 de Marzo del 2005, pág. 44).

José Romero, pediatra del Centro Médico de la Universidad de Nebraska, estima que un tratamiento con anticuerpos de un lactante con RSV, cuesta entre 2000 a 5000 dólares. A pesar de ello, la empresa CEO de Inglaterra, piensa continuar adelante con sus estudios, ya que cree que la época de los antibióticos esta tocando a su fin. Piensan desarrollar anticuerpos contra el "Staphylococcus aureus", la súper bacteria que infecta las heridas y que ya no esta respondiendo a ningún antibiótico, por haber desarrollado una multiresistencia. Sólo queda la vancomicina, pero ya desde hace un par de años se han descrito varias cepas también resistentes a este antibiótico.

Casadevall cree que definitivamente la era de los antibióticos está llegando a su fin. Para cuando ello suceda, habrá que echar mano a otros tratamientos y los anticuerpos monoclonales que pueden ser una solución.



Para saber más

ver artículo de Robin Orwant,
en New Scientist de Marzo 19 del 2005, pág. 42).