Se espera que en el futuro, los casos de enfermedad de Parkinson, más otras enfermedades neuro-degenerativas que son comunes en la tercera edad, superen al cáncer como causa de muerte. Pero el Parkinson también puede aparecer en gente joven: 50% de los pacientes presentan el Parkinson después de los 60 años, pero el otro 50%, lo adquiere antes de esa edad. Más aún, en la medida que ha ido mejorando el diagnóstico, se ha observado que incluso en algunos casos, comienza antes de los 40 años.


Un poco de historia

La enfermedad se conoce desde los tiempos antiguos, pero fue sólo en 1817 cuando James Parkinson la describió, englobándola dentro del grupo de "parálisis gigantes". Un avance importante ocurrió en el año 1957, cuando Arvid Carisson descubrió que la dopamina era un neurotransmisor, y por ello obtuvo el Premio Nobel. Poco después se descubrió que los pacientes de Parkinson tenían un déficit de dopamina en el ganglio basal del cerebro.

Más tarde, asociado a estos dos hechos, nació el tratamiento del Parkinson con L-dopa (levo dopa), que es el precursor inmediato de la dopamina. Con este medicamento, al menos por algún tiempo se logra la remisión de los síntomas. Sin embargo no es el tratamiento ideal, ya que a pesar de ello, la enfermedad continúa progresando.


Los síntomas

La enfermedad se caracteriza por movimientos desordenados. Lo característico son los temblores en las manos, los brazos y de todas partes, acompañados de rigidez de los miembros, lentitud de los movimientos y alteraciones del balance y la coordinación. Los enfermos tienen además dificultades para caminar, hablar, dormir y orinar.

Todas estas alteraciones son el resultado de la muerte de neuronas. Si bien es cierto que las células dañadas se encuentran en todo el cerebro, las más afectadas son las que producen el neurotransmisor “dopamina”, que están ubicadas en la región llamada “sustancia nigra”. Estas células nerviosas dopaminérgicas, juegan un rol fundamental en el ganglio basal. Se trata de un circuito complejo y profundo, que regula los movimientos finos y coordinados.

En un comienzo, a pesar de que ya haya comenzado la destrucción de las neuronas, todo funciona bien. Pero la lenta progresión de pérdidas lleva a que el número de neuronas dopaminérgicas sea insuficiente y en ese momento comienzan a aparecer los síntomas. Ello ocurre cuando ya muere más de la mitad de ellas. La progresión continúa hasta llegar a perder totalmente el control motor, involucrando al tálamo, el ganglio basal y la corteza cerebral, que ya no funcionan como un todo. (fig. 1).


¿Qué sucede en las neuronas?

En la anatomía patológica del cerebro, las lesiones son bastante características. La observación microscópica muestra cúmulos de proteínas dentro de la sustancia nigra de las neuronas dopaminérgicas. Estos mismos cúmulos se pueden observar también en la enfermedad de Alzheimer y en la enfermedad de Huntington, pero en la enfermedad de Parkinson, sus cúmulos son típicos, denominándose cuerpos de Lewy. Ello en honor al patólogo alemán que las describió por primera vez en el año 1912. (fig. 2). Al igual que los investigadores de estas otras enfermedades degenerativas, los que han investigado el Parkinson, discuten si estos claustros de proteínas son en realidad causas de la enfermedad, o por el contrario, son el resultado del esfuerzo fracasado de remover substancias tóxicas producidas en las neuronas. Cualquiera que sea la causa, el hecho es que estos cuerpos de Lewy son los elementos claves que caracterizan la enfermedad.

Normalmente, para la correcta formación de las proteínas dentro de las células, hay que considerar no sólo su producción a nivel de los ribosomas, uniendo la cadena de aminoácidos, sino también como se conforman éstas, al doblarse para lograr su estructura terciaria, que es la que en definitiva le permite desarrollar correctamente su función. Si esto último no se logra en forma correcta, la proteína no sirve y debe eliminarse.


Vida y muerte de las proteínas

Todas las células están constantemente sintetizando proteínas, que necesitan tanto para mantener sus estructuras, como para desarrollar distintos procesos metabólicos. Para ello, siguiendo la información del DNA, cuyas bases estructuran los genes, el mensaje se transfiere hasta los ribosomas, que es el lugar de su síntesis. Una vez allí formadas, aparecen moléculas llamadas "chaperonas" que cubriendo la proteína, la doblan, induciéndolas a tomar su estructura tridimensional específica para cada una. Estas chaperonas también se ven obligadas a redoblar proteínas que hasta ese momento, porfiadamente se haya mal doblado (Las inteligentes proteínas). (fig. 3).

Si por alguna razón, el sistema de chaperonas fracasa en su primera instancia, éstas pueden redoblarse. Si todo esto falla, la proteína no sirve y tiene que eliminarse. Para ello se necesita un sistema llamado “proteosoma-ubiquitina” (Proteosomas: Dónde se degradan las proteínas). Para que éste funcione, se necesita una primera fase, en que una pequeña molécula llamada "ubiquitina", ubica a la proteína mal formada y se adhiera a ella, en un proceso
llamado "ubiquitinilación". El proceso también se ha llamado el "beso de la muerte", ya que mediante él, se identifica la proteína para que luego sea reconocida por un organelo celular que la va a destruir. Este organelo se llama "proteosoma". Este se la traga y en su interior la degrada hasta sus elementos constituyentes, cuales son los aminoácidos, que de este modo quedan disponibles para sintetizar otras proteínas (fig. 4). Este es el sistema que describieron recientemente los investigadores Aarón Ciechanover, Avram Hershko (israelíes) e Irwine Rose (norteamericana), de la Universidad de California, por lo que obtuvieron el Premio Nobel de Química en el año 2004.

Durante los últimos años, muchos científicos han llegado a convencerse que lo que sucede en el Parkinson, es que funciona mal el proceso de doblaje de la proteína, con lo que no se consigue la estructura terciaria adecuada. Ello puede deberse a que la chaperona no logra doblarla adecuadamente y por lo tanto no sirve y debe eliminarse. Otras veces la proteína mal doblada no puede eliminarse, por fallas en el sistema ubiquitina-proteosoma. Ello hace que se acumule en los llamados cuerpos de Lewy.


Factores etiológicos

En el 95% de los casos la enfermedad de Parkinson, se presenta en forma esporádica, pero su verdadera génesis se debe a una interacción tanto de factores genéticos, como ambientales. Algunas personas podrían ser genéticamente susceptibles a la enfermedad, pero para que se manifieste se requieren además de algún factor ambiental, como por ejemplo algún pesticida u otras substancias químicas tóxicas (Pesticida y Parkinson). Otras veces son substancias químicas, que contrariamente pueden tener un efecto protector en los pacientes de Parkinson (tal es el caso del tabaco y el café, que si bien protegen contra el Parkinson, son causantes de otros males). También ha sido descrito, al menos en animales de experimentación, que la droga éxtasis (MDMA), logra disminuir en forma notable los síntomas del Parkinson (El Parkinson y la droga éxtasis).

Pero hay un 5% de pacientes en que la enfermedad depende casi exclusivamente de factores genéticos. Son precisamente estos enfermos, con claros antecedentes genéticos, los que han permitido abrir nuevas posibilidades de investigación, que están aclarando las diversas etapas de los mecanismos moleculares que llevan al Parkinson.


La frontera genética en el parkinson

En el año 1997, Michael Polymeropoulos, en ese entonces investigador del National Institute of Health (USA), junto con sus colegas, identificaron en una familia griega e italiana, la existencia de una mutación de un gene que codificaba una proteína llamada "alfa-sinucleina", que se relacionaba con la aparición de la enfermedad de Parkinson en muchos de sus miembros. La enfermedad se trasmitía en forma autosómica dominante. Este hecho llamó mucho la atención de los investigadores y llegaron a demostrar que la proteína que codificaba este gene, coincidía con que se encontraba presente en el cúmulo de proteína depositada en el cerebro, en los cuerpos de Lewy, típicos del Parkinson.

Más tarde se ha encontrado que la mutación de un gene, llamado alfasinuclein, que normalmente codifica una pequeña proteína, con 144 aminoácidos, que tiene un rol en la señalización interneuronal, también produce un Parkinson. La mutación hace que esta proteína se doble en forma incorrecta y que se acumule en los cuerpos de Lewy. Se ha encontrado que alteraciones de esta misma proteína inhibe el normal funcionamiento del sistema ubiquitín-proteosoma y que por lo tanto ésta no se degrada y se acumula. Finalmente se ha descrito que el disponer de una copia extra del gene alfa-sinucleína, también puede producir un Parkinson.

Luego, en el año 1998, Yoshikuni Mizuco de la Universidad de Yutendo y Nobuyoshi Shimuzo de la Universidad de Keto en Japón, identificaron otro gene, "parkin", cuya mutación producía un Parkinson en una familia holandesa. La mutación aparecía en menores de 40 años y se heredaba en forma autosómica recesiva. Al analizar la proteína codificada por el gene parkin, se comprobó que contenía una secuencia de aminoácidos (un dominio) que era común a muchas otras proteínas. Especialmente interesante era el llamado dominio RING, que normalmente estaba relacionado con el proceso de degradación de las proteínas ya descrito (fig. 5).

Más recientemente se han logrado otros descubrimientos de modificaciones genéticas relacionadas con el Parkinson. En el año 2002 Vicenzo Bonifati y sus colegas del centro Médico Erasmus en Rotterdam, identificaron una mutación del gene llamado DJ- 1, que al igual que el gene parkin, produce una enfermedad de Parkinson, que se trasmite en forma autonómica y sucesiva. Otros investigadores han encontrado otro gene, que han llamado UCHL1, en pacientes pertenecientes a familias con frecuentes enfermedades de Parkinson. En este sentido, y ubicando cada vez nuevos genes que se relacionan con la degradación de proteínas, se ha podido ir conociendo mejor los diferentes componentes de este conjunto "ubiquitina-proteosoma", relacionado con las proteínas chaperonas y la destrucción de aquellas mal dobladas, todo lo cual podría ser la causa de la destrucción de las neuronas dopadrenérgicas, causantes del Parkinson (fig. 5). (Andrés Lozano y Suneil Kalia: New Movement in Parkinson, Scientific American, Julio 2005, pág. 58).


Perspectivas para nuevos tratamientos

Con estos descubrimientos se han estado abriendo nuevas posibilidades para tratar los enfermos de Parkinson. Así por ejemplo, una posibilidad puede estar en incrementar los niveles de chaperonas que normalmente actúan en la sustancia nitra. Estudios recientes realizados en la mosca de la fruta, han demostrado que algunas drogas que inducen un incremento de la actividad de chaperonas, incrementa en ellas la protección contra neurotoxinas. Tal vez algún día será posible desarrollar este tipo de drogas que al incrementar la eficiencia de chaperonas, disminuya la degeneración en el doblaje de las proteínas. Por otra parte, otros investigadores han encontrado que incrementando la cantidad de proteína parkin en las células, se protege mejor contra neurodegeneración resultante del mal doblaje de las proteínas. Queda mucho por llegar a realizar este tipo de terapia en los seres humanos, pero sin duda es un nuevo camino que puede derivar en muchos frutos en el futuro.

También como resultado de los estudios genéticos, se ha comenzado a investigar la acción terapéutica de compuestos que promueven el crecimiento y diferenciación de las neuronas. Estos agentes no sólo alivian los síntomas, sino que también protegen las neuronas del daño, y aun se ha visto que recuperan lo que ya se había dañado.

En este sentido se ha obtenido una sustancia neurotrófica, extraída de células gliales, que puede promover la sobrevida de neuronas productoras de dopamina, lo que se traduce en una reducción de los síntomas parkinsonianos (glial cell line-derived neurotrophic factor. GDNF). Steve Gill y sus colaboradores del Frenchay Hospital está desarrollando un proyecto piloto en el que administra GDNF a pacientes de Parkinson. Para ello, los cirujanos insertan un catéter en el estriatum derecho e izquierdo, el principal recipiente del ganglio basal de la dopamina secretada por las neuronas de sustancia nigra. De este modo, con una pequeña bomba, administran en forma contínua pequeños volúmenes de GNDF.

Resultados iniciales señalan que ha habido una mejoría importante de los síntomas, mientras un seguimiento mediante un scanner PET, observa una mejoría de la captación de dopamina por el estriatum. Sin embargo, los resultados a largo plazo no han resultado convincentes.

Otros investigadores están usando una terapia génica para administrar GNDF. Para ello han utilizado un lentivirus como vector. Con él, introducen a la célula el gene que codifica para GNDF. Los estudios están en una etapa preclínica. (Parkinson: Avances en el Tratamiento).

Working y Avigen, cerca de San Francisco, han observado que en animales a los que han colocado el gene llamado "decarboxilasa de aminoácidos aromáticos", incrementan la producción de dopamina en esta área del cerebro. Estos ensayos en ratas y monos, demuestran que se aminora notablemente los síntomas de Parkinson. En vista de los resultados, ya ha sido aprobado un ensayo en humanos.

Tal vez lo que muestra un mayor potencial es lo que se está ensayando en el trasplante de células, con el objeto de reemplazar las neuronas que se han muerto. La idea es transplantar células basales embrionarias o células troncales de adulto, y estimular estas células indiferenciadas para que lleguen a ser células productores de dopamina.

Los ensayos clínicos se han realizado principalmente usando células troncales fetales. Se ha observado en animales, que sobreviven cientos de miles de células transplantadas, sin embargo los beneficios hasta ahora han sido modestos.

La verdad es que desde el punto de vista terapéutico, si bien se abren esperanzas, no se han logrado aún cambios substanciales en la evolución de la enfermedad. Sin embargo, en base a lo mucho que se ha avanzado en el conocimiento de la fisiopatología del Parkinson, han nacido nuevas esperanzas para futuros tratamientos.


Figura 1:

Regiones del cerebro afectados por el Parkinson

La mayor parte de las células afectadas están en la sustancia Nitra, que controla los movimientos voluntarios y ayuda a regular los estados de ánimo. Sin embargo, en un comienzo el resto del cerebro puede inicialmente compensar, lo que ya no puede hacer cuando se ha perdido entre 60 y 80% de las células de la sustancia nigra. Llegado a este punto, otras partes del cerebro comprometen el control motor, incluyendo el resto del ganglio basal (del cual la sustancia nigra es parte). Para entonces, el tálamo y la corteza cerebral, ya no pueden trabajar en conjunto, y los movimientos se exageran y llegan a ser incontrolables.


Figura 2:

Qué es lo que está mal en el Parkinson

Por razones que no están completamente claras, los sistemas de chaperonas y proteosomas, fallan en las personas que padecen enfermedad de parkinson. Las proteínas mal dobladas se acumulan en las células porque el sistema de chaperonas no las logra doblar, o porque el sistema de proteosoma no la pueden degradar a una adecuada velocidad. Su acumulación puede dañar y matar a las células afectadas. Estudios genéticos recientes sugieren que la mutación de dos proteínas: alfa sinucleina (izquierda) y parkin (derecha), pueden dañar tanto al sistema chaperona, o al sistema de eliminación de proteína, afectando los proteosomas.