Hans Ochs de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, en Seattle, describió un cuadro clínico genético, en cinco lactantes de pocos días de edad, que se caracterizaba por afectar diversos órganos y sistemas en forma devastadora. Se comprometía seriamente el tracto intestinal, provocando una diarrea intratable, y también al páncreas, llegando a producir una diabetes que se manifestaba tres meses después. Como si fuera poco, a los cinco meses de edad, disminuían los glóbulos rojos y blancos de la sangre.

No existía tratamiento para esta enfermedad tan rara, que inexorablemente terminaba con la muerte. Simplemente se le denominó "síndrome poliendocrinopatológico, enteropatológico, ligado al X" (o, IPEX, según la sigla en inglés). Después de muchas investigaciones realizadas por el mismo Ochs, se pudo conocer su causa. Se trataba de un defecto genético que incapacitaba al organismo para producir células T reguladoras, un tipo misterioso de células inmunológicas, aparentemente responsables de aplastar cualquier respuesta inmunológica peligrosa (en realidad se trata de las mismas células que antes se llamaban células T supresoras).

Es así como han aparecido de nuevo las células T supresoras, que muchos pensaban que no existían, pero que ahora, nuevamente resucitadas, han pasado a llamarse células T reguladoras. Cientos de investigadores están dedicados a su estudio, ya que creen que conociendo mejor su función, se puede llegar a descubrir nuevos tratamientos para varios desórdenes inmunológicos, como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple, el rechazo de tejidos y diversas alergias, cada una de las cuales es mucho más frecuentes que el síndrome IPEX recién descrito, que las ha puesto de moda. Mas aún, muchos creen que el conocimiento de los mecanismos de acción de estos linfocitos reguladores, podría también conducir a un tratamiento del cáncer. Por ahora todo induce a pensar que estas células protegen los tumores frente a los ataques del sistema inmunológico que trata de deshacerse de ellos.

En la actualidad, todos los inmunólogos hablan de este nuevo tipo de células, cuyo mecanismo de acción aun no está perfectamente claro. Muchos piensan que ellas también juegan un rol en otras enfermedades por auto inmunidad, que aparecen en edades posteriores, como son la diabetes y la esclerosis múltiple.

Más aún, muchos investigadores están esperanzados que conociendo mejor a las células T reguladoras, podría llegarse a nuevos tratamientos. Ya se han diseñado y están en ensayos, drogas que actuarían sobre ellas, especialmente en enfermos con cáncer y diabetes. A su vez la industria farmacéutica están tratando de desarrollar drogas que incrementen o que supriman la acción de estas células T, llamadas reguladoras.


Los diversos tipos de células T

El organismo humano, fabrica diversos tipos de células T, incluyendo las células T asesinas, que eliminan a las células infestadas, y las células T ayudadoras, que despiertan a las células T asesinas y a varias otras células inmunológicas, para que inicien la lucha contra los invasores. Por décadas los investigadores habían estado dándole vuelta a la idea de que el organismo también producía una clase de células T que actuaban como el departamento de policía interior, manteniendo el sistema inmunológico bajo control, para que no se excediera en sus funciones.

En la década de 1970, el inmunólogo de Yale, Richard Gershon, para explicar la existencia de tolerancia inmune que él observaba en lauchas, propuso la existencia de células supresoras. La idea encantó a numerosos inmunólogos que se pusieron a tratar de identificarlas y clasificarlas según sus funciones.

Con el tiempo, y después que nadie las pudo individualizar, las células T supresoras cayeron en descrédito. Simplemente no encontraron moléculas que pudieran identificarlas. Sin embargo, diez años más tarde Simón Sakaguchi, inmunólogo de la Universidad de Kyoto, que a pesar del descrédito de estas células, continuó buscándolas, y logró de nuevo ponerlas de moda. En un experimento observó que removiendo el timo de lauchas de 3 días de edad (lo que las depleta de la mayor parte de sus células T), se les producían varias enfermedades auto inmunológicas. Pero inoculando a las mismas ratas con una mezcla de células T de otras ratas, podía prevenir estas enfermedades.

Según él, pensaba que las enfermedades auto inmune se debían a un déficit de células T supresoras que se producían en el timo a los 3 días o antes. La ausencia del timo, dejaba sin marcar ninguna célula T que se hubiera desarrollado anteriormente. Era una buena hipótesis, pero para aceptarla había que individualizar a los supresores, cosa que Sakaguchi no había logrado.

Pero en 1995, el mismo equipo de investigadores, comunicó que habían conseguido identificar a las células T supresoras, detectando la presencia de una nueva proteína en su superficie, que llamó CD25, además de la siempre presente proteína CD4. Cuando infundían a lauchas que carecían de sus propias células T, ellas desarrollaban enfermedades auto inmune. Pero si les infundían las células supresoras aisladas, no desarrollaban enfermedades auto inmune.

El trabajo se publicó, pero ningún inmunólogo le dio importancia, ya que había perdido el interés en las células T supresoras. Pero recientemente se ha comprobado que la deficiencia genética de células supresoras podía producir graves enfermedades inmunológicas en humanos, como las observadas en los cinco niños descritos por Hans Ochs, con el síndrome de IPFX que describimos a comienzo de este artículo.

Sin embargo poco se sabe aún como estas células T desarrollan su labor. Pero en el tubo de ensayo, las células T reguladoras, el tipo de células que expresa la proteína de superficie CD25, y que se producen durante el desarrollo del sistema inmunológico, por su contacto directo suprimen otras células T. En el animal, parece que además liberan citoquinas anti inflamatorias, como la interleukina 10, o el factor de crecimiento beta transformador. Recientemente Ethan Shevach, del National Institute of Allergy and lnfectious Diseases en Bethesda, Maryland, ha reporteado que las células T regulatorias (como se llaman ahora), pueden matar directamente a las células Beta que producen los anticuerpos (Science, Agosto 6, pág. 772).


Policías honestos y policías corruptos

A pesar de que aún no está claro el mecanismo de acción de las células T reguladoras, los investigadores tratan de achacarles diversos roles en la génesis de diferentes enfermedades. David Hafler y su equipo de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard en Boston, publicó en el mes de Abril (2004) en el Journal of Experimental Medicine, que los enfermos de esclerosis múltiple parecían tener un déficit de células T reguladoras (Esperanza para la Esclerosis Múltiple).

También parece que las células T reguladoras juegan un rol en la alergia y en el asma. Douglas Robinson del Imperial College de Londres y sus colegas, aislaron células T reguladoras naturales de la sangre de pacientes con y sin alergias. Enseguida expusieron las restantes células T a un alérgeno. En todas las muestras, el alérgeno (del polen de pasto) gatilló una proliferación de células T y liberación de células inflamatorias o citoquinas. Al agregar células T regulatorias de pacientes no alérgicos, se suprimía completamente la respuesta inflamatoria, mientras que las células T de pacientes alérgicos se mostraban mucho menos efectivas. La supresión fue aún más débil con células T reguladoras pertenecientes a pacientes con fiebre de heno. El trabajo fue recientemente publicado en la revista Lancet (2004).

Según Robinson, "la explicación del por qué las personas tienen alergias, se debe a que los linfocitos T reguladores no responden". Robinson cree que potenciando las respuestas de estas células, podría ayudar a prevenir o tratar su enfermedad. Ya se han ejecutado experiencias en ratas, en que se observa que las células T reguladoras las protegen de asma y además les inhiben la respuesta inflamatoria de las vías aéreas.

Pero si bien pareciera que las células T reguladoras podrían proteger las alteraciones auto inmunes y las alergias, también parecen tener su lado oscuro. Kim Hasenkrug de Rocky Mountain Laboratories en Hamiltos, Montana, publica en el número de Marzo de la revista Immunity (2004), que algunos virus, como el de hepatitis y SIDA, pueden engañar a las células T regulatorias para que no se llegue a producir una respuesta antiviral, y por el contrario permitan el desarrollo de infecciones crónicas.

Lo que es más curioso, es que las células T regulatorias parecen proteger a los tumores cancerosos del ataque inmunológico. Así se ha demostrado por ejemplo, que removiendo estas células T de ratas cancerosas, se consigue que ellas mismas sean capaces de eliminar el tumor. Recientemente, Weiping Zou de la Universidad de Tulane en New Orleans y sus colaboradores, relacionan la cantidad de células T reguladoras asociadas con el tumor, con la severidad del cáncer del paciente. El equipo de Zou se ha dado el trabajo de aislar y contar las células T en tejidos tumorales en 104 pacientes con cáncer del ovario y encuentra que mientras más alta es la relación de células T reguladoras, versus el total de células T, más rápido es el crecimiento del tumor. En los mismos enfermos, las células T reguladoras, también están asociadas con el mayor riesgo de muerte; mientras más celulas T se encuentran asociadas con el tumor, peor es el pronóstico. Mas aún, Zou encuentra que las células reguladoras encontradas en tejidos tumorales tienen la capacidad de proteger los tumores de ovarios de lauchas, defendiéndolos del ataque de otras células T del sistema inmunológico.

Los mismos investigadores han encontrado que las células tumorales secretan una sustancia química que han denominado CCL22 y que con ella atraen a los linfocitos T reguladores. En una publicación reciente en la revista Nature Medicine, de Septiembre del 2004, afirman que si bloquean a la sustancia CCL22 con un anticuerpo, los linfocitos T reguladores dejan de migrar hacia el tumor.

Por el contrario, desarmando a estas células reguladoras, o impidiendo su migración hacia el tumor, deja a este vulnerable a la destrucción por el sistema inmunológico. Experiencias realizadas por Steven Rosenberg del National Cancer Institute en Bethesda, ha conseguido la remisión de tumores en pacientes que han sido tratados con anticuerpos contra las células T reguladoras (Science, Octubre 22, vol. 306, pág. 598). Todos estos ensayos parecen señalar que las células T reguladoras, trabajan como amigas de los tumores cancerosos y los defienden del ataque de las restantes células inmunológicas que tratan de eliminarlos (El cáncer y la defensa inmunológica). En este caso aparecen como policías corruptos.


También en otras patologías

También en la diabetes tipo 1, en las que las células T regulatorias hasta ahora no habían sido consideradas, se aprecia gran interés. "Tradicionalmente la inmunoterapia esta enfocada como para bloquear efectores celulares o sus actividades (La inmunoterapia en el cáncer) Ahora se plantea toda una nueva posibilidad, cual sería tratar la enfermedad expandiendo los supresores", afirma Ralph Steinman, inmunólogo de la Umversidad Rockefeller en Nueva York.

Diabetes tipo 1: En Junio del 2005, dos equipos de investigadores, actuando independientemente (Steinman y colaboradores y Jeffrey Bluestone de la Universidad de California), explicaron en el Journal of Experimental Medicine, como funcionaría el sistema. Ambos equipos extraen las células reguladoras T naturales de lauchas propensas a la diabetes que sólo producen un tipo de células T. Uno que responde a las células de los islotes del páncreas. Luego cada uno de los equipos usa un método diferente para expandir en el laboratorio las células reguladoras de la laucha y encuentran que pueden prevenir o retrotraer la diabetes cuando ellas se infunden en otras ratas también propensas a la diabetes.

Ya se esta ensayando un tratamiento en humanos con células T reguladoras. Para ese objeto se usa un anticuerpo contra CD3, una proteína de la superficie celular fuertemente asociada con los receptores de células T. Varios grupos de investigadores están trabajando con esta tecnología, con resultados muy auspiciosos (Sciences, Octubre 22, vol. 306, pag. 596, año 2004).

Rechazo de órganos: Se piensa que potenciando la actividad de células T reguladoras, se puede lograr una tolerancia a órganos donados, sin necesidad de usar drogas inmunosupresoras. En Julio (2004) Sakaguchi y su equipo de investigadores informaron que extrajeron a lauchas normales las células T reguladoras, y las expandieron en cultivos en la presencia de interleukina-2 (un promotor del crecimiento), junto con un antígeno de una laucha donante de diferente cepa. Con este, ellos generaban una población de células reguladoras específicas para el antígeno, que luego las infundían en una laucha que carecía de células T. Las células T reguladoras infundidas capacitaba a estos roedores a aceptar los transplantes de piel de la cepa donante, aun cuando simultáneamente se les infundía con células T asesinas y células T ayudadoras. "Con sólo una inyección de células ayudadoras, podemos inducir una tolerancia a transplantes sin administrar drogas", dice Sakaguchi.

En caso que el donante del órgano, sea un donador vivo, que se conoce antes de la donación, podría generar células T para antígeno específico antes del transplante del órgano. "Si esta terapia funciona, podría reemplazar el uso de drogas inmunosupresoras", dice Sakagusi.

Todo parece indicar que la investigación de células T reguladoras es muy atractiva y justifica que hoy tantos grupos estén trabajando en ellas con distintos enfoques. Sin embargo aún no podemos afirmar que ya estén listas para su consumo masivo, ya que todavía faltan muchas interrogantes que permitan aclarar como funcionan. Pero son muy atractivas.



Para saber más


Artículo de Ingrid Wickelgren.
Policy in Inmune System.

En "Science", Octubre 22 del 2004.
Vol. 306, pág. 596.