La sepsis se puede definir como la respuesta del organismo a la invasión de patógenos o injurias, que se manifiesta por anormalidades de la temperatura corporal, del ritmo cardiaco, la respiración y otros problemas generales. Se trata en realidad de una complicación que se presenta durante la evolución de otras enfermedades, como la meningitis, neumonía, apendicitis, cáncer, enfermedad cardiaca o por último una infección de la piel. También puede observarse como una complicación de algo tan banal como la picadura de un insecto, o algún pequeño trauma.

Pero la sepsis grave es un cuadro clínico difícil de tratar y tiene una elevada mortalidad. Por lo general requiere de semanas en la unidad de cuidados intensivos y cuantiosos gastos hospitalarios. Cuando ello ocurre, el médico no habla de una sepsis grave, sino que más bien se refieren a la causa original del problema, sea esta una neumonía o una infección renal. Algunos enfermos mejoran, pero la mortalidad es cercana al 40% (Avances en el tratamiento del shock séptico).

Durante mucho tiempo se pensaba que el shock séptico era causado por bacterias y las moléculas tóxicas que ellas producían, las que de alguna forma afectarían a las células y los órganos respectivos. Sin embargo, muchos otros pensaban que algo más debía haber como factor causante de él (El Estado de Shock: Avances en el Tratamiento).


¿Qué podría ser?

La historia tiene algunos años. En 1984, Lloyd Oid y sus colaboradores del Memorial Sloan-Keffering Cancer Center en Nueva York, aislaron una nueva molécula proveniente de células inmunológicas (en otras palabras, una citoquina), que en lauchas reducía el tamaño de un tumor y además las mataba. La llamaron "Factor de Necrosis Tumoral (TNF, la sigla en inglés).

Casi simultáneamente, otro grupo independiente, dirigido por Tony Ceramí de Rockefeller University, individualizó otra citoquina que en pacientes con enfermedades crónicas (cáncer terminal), producía un síndrome de pérdida de peso grave. A ella la llamaron "caquectina". Pronto observaron que en realidad correspondía a la misma sustancia que antes se había descrito como TNF. Luego Cerami, en un experimento realizado en ratas, a las que producía una sepsis grave mediante una dosis letal de toxinas bacteriana, pudo observar que si las trataba previamente con un anticuerpo para TNF, se protegían de este tipo de intoxicación. Es decir, parecía que lo que provocaba la muerte no sería la toxina bacteriana, sino el TNF.

Más tarde Kevin Tracey del Institute for Medical Research en Manasen, Nueva York, junto con Cerami, descubrieron que inyectando TNF a ratas, se producía un síndrome de shock con daño tisular, que era en todo semejante al shock de pacientes con sepsis grave. En ellas caía bruscamente la presión y el ritmo cardíaco. En el año 1986 ellos publicaron sus resultados en la revista "Science" confirmando que la sola administración de TNF era suficiente para producir un shock séptico (vol. 234, pág. 470).

Un año más tarde (1987), Tracey y su equipo, trabajando con babosees a los que les inyectaban bacterias por vía intravenosa, demostraban que si previamente les inyectaban anticuerpos TNF, lograban prevenir el shock séptico (Nature, vol.330, pág. 662). Para prevenirlo, el anticuerpo tenía que ser administrado antes que las bacterias. Por el contrario, si se administraba cuando ya el shock se había producido, el anticuerpo no podía revertirlo.


Resultados desconcertantes

De todos estos estudios se podía concluir que por lo menos una de las toxinas involucradas en el shock séptico, no era producida por las bacterias, sino que por el propio sistema inmunológico del paciente. En este caso el TNF era producido, por las células inmunológicas, las que aparte de sus múltiples actividades benéficas, también eran potencialmente peligrosas.

Con estos antecedentes la industria farmacéutica comenzó rápidamente a producir anticuerpos TNF para tratar pacientes con sepsis graves. Desgraciadamente los tratamientos no produjeron los beneficios deseados, de disminuir la mortalidad del síndrome. Ello provocó una decepción que se manifestó incluso en los titulares de prensa de la época. Según Tracey, del análisis de los casos tratados se podían concluir las causas del fracaso: en los primeros ensayos clínicos muchos de los pacientes no tenían en realidad un shock séptico, sino que simplemente una sepsis. Otros pacientes que realmente tenían un shock séptico, habían sido tratados después que sus células inmunológicas ya habían dejado de producir TNF. "En realidad los anticuerpos necesitaban ser administrados muy al comienzo de la enfermedad, antes que se elevaran los niveles de TNF", comentaba Tracey.

Pero para la sorpresa, se encontró que los anticuerpos anti TNF beneficiaron otros tipos de enfermos, que nada tenían que ver con el shock séptico. Fueron pacientes de artritis reumatoides o enfermedades inflamatorias del intestino. Ambas enfermedades causadas por mecanismos de auto inmunidad, en las cuales se sabe que hay una sobreproducción de citoquinas, pero en unos niveles inferiores de lo que se necesita para producir un shock séptico.

Posteriormente el mismo Tracey y sus colaboradores han continuado en la búsqueda de nuevas sustancias del tipo de citoquinas con efectos en el tratamiento del shock séptico, y han encontrado una que han llamado "Grupo B1 de Alta Movilidad” (HMGB1 su sigla en inglés) (New Scientist, Abril 2 del 2005, pág. 38). Se trata de una proteína que está presente en el núcleo celular, donde parece tener una función en la mantención de la estructura de los cromosomas. Según Tracey, esta sustancia también actúa como citoquina. En animales no produce un shock séptico, pero produce un síndrome de falla progresiva de los órganos, que en definitiva termina matándolos en la misma forma que el shock séptico grave. Ella, al igual que el TNF, se encuentra muy elevada en la sangre de pacientes con shock séptico.

En 1999 Haichao Wang, y Tracy observaron que un anticuerpo para HMGB1 disminuía la mortalidad en ratas que previamente habían recibido altas dosis de toxinas bacterianas (Science, vol. 285, pág. 248). En el 2004, el mismo equipo demostró que el anticuerpo contra HMGB1 protegía a ratas con peritonitis producida por inyección de bacterias intra peritoneales (Proceeding of the National Academy of Science, vol. 101, Pág. 296).


¿Por qué hacen esto las citoquinas?

La pregunta que surge es ¿por qué a veces fallan los mecanismos de control del sistema inmunológico, llegando a producir estas acciones aberrantes a través de sus citoquinas? Tracey tiene una probable explicación. Según él, la respuesta estaría en el nervio vago, el mayor tronco nervioso que desciende desde el cerebro para controlar las palpitaciones cardíacas y la respiración. Parecería que al igual que el corazón y pulmones, de minuto a minuto, el mismo nervio controla el sistema inmunológico (Nature, vol. 405, pág. 458). En la forma que el vago controla la actividad cardiaca, del hígado y otros órganos mediante el neurotransmisor "acetil colina", también usaría esta sustancia para bloquear la producción de TNF, HMGB1 y otras citoquinas, producidas por las células inmunológicas. "Pareciera ser que las células inmunológicas que producen estas citoquinas, se encuentran en mayor proporción en los órganos abdominales y allí su actividad puede ser afectada por el nervio vago a través de la liberación de acetil-colina", dice Tracey. En el 2003, se han encontrado receptores específicos en las células inmunológicas, que responden a la acetil-colina (Nature, vol. 421, 384). Se trata de la sub unidad 7 del receptor nicotínico acetil-colina, o alfa 7, como se le denomina para más corto. Se sabe que este alfa 7 es un receptor en la superficie de las neuronas, que también tiene un rol importante en el control del sistema inmunológico. Cuando se estimula, suprime la liberación de THF y HMGB 1. También se sabe que previene el comienzo del shock agudo. En la actualidad se está tratando de desarrollar medicamentos que estimulen el alfa 7 para ensayarlo en casos de sepsis graves.

Todo parece indicar que en la fisiopatología del Shock grave están comprometidas muchas otras citoquinas, aún desconocidas. Es muy probable que en la medida que los conocimientos continúen progresando, se pueda llegar a encontrar terapias realmente efectivas contra el shock séptico.