En una reciente reunión científica en Durham, Carolina del Norte, se juntaron genetistas, biólogos moleculares y epidemiólogos, para discutir la transmisión de factores desde una generación a otra, sin que realmente cambien o muten los genes, mediante mecanismos que actúan regulando su expresión. Por similares mecanismos, diversos factores ambientales, actuando en etapas tempranas del desarrollo embrionario y neonatal, pueden también dejar impresiones en la expresión de genes, cuyos efectos se pueden mantener hasta la edad adulta. A estos se han denominado "mecanismos epigenéticos". Diversos trabajos presentados en Durham, confirmaron la posibilidad de silenciar o activar genes sin modificar su estructura.


Hábitos alimenticios y de cigarrillos se trasmiten por mecanismos epigenéticos.

Marcus Pembrey, un genetista de University College de Londres, ofreció dos nuevos estudios en que se manifiesta esta curiosa influencia trans-generacional. Uno se trataba de personas que habían adquirido el hábito de fumar a temprana edad, lo que se traducía en la próxima generación en un incremento del exceso de peso ya durante la infancia. En otro trabajo, Pembrey y sus colaboradores, encontraron que el mayor riesgo de muerte prematura, y de diabetes tipo II, estaban influenciados por los hábitos alimenticios de sus abuelos paternos.

Pembrey señala que el mecanismo no está claro, pero que efectivamente algunos hábitos de alimentación, o el hábito del cigarrillo, durante algunos períodos críticos de la vida, produce cambios epigenéticos (modificaciones químicas en el gene, sin que haya realmente una mutación), que pueden silenciar la expresión de genes en los espermios o en los óvulos. Incluso los cambios producidos pueden persistir por más de una generación.

Las evidencias de estos hechos las demostró Pembrey, al analizar los efectos del cigarrillo en el llamado "Estudio Longitudinal Avon de Padres e Hijos", que abarcó 14 mil mujeres embarazadas a las que se siguió por 15 años, analizando durante un largo período de tiempo, su estilo de vida, su dieta, su crecimiento, y la frecuencia de enfermedades en sus familias. Entre otras informaciones, en ellas se incluían datos del hábito de fumar, de modo que el autor pudo analizar cómo el consumo de cigarrillos de sus padres influía en comportamientos trans-generacionales, que se reflejaban posteriormente en sus hijos. Dentro de la base de datos, había 5400 padres fumadores y muchos de ellos habían adquirido el hábito antes de los 16 años.

Al analizar la información, encontraron 166 padres que comenzaron a fumar antes de los 11 años de edad y observaron que sus hijos tenían un promedio de peso más alto en relación a los hijos de padres que siendo fumadores, comenzaron el hábito más tarde, o bien que nunca habían tenido el hábito.

En otro esfuerzo para pesquisar los riesgos trans-generacionales, Pembrey reanalizó los datos de un estudio suizo realizado en el año 2002, el que incluía 300 familias de una aldea suiza aislada. Allí pudieron comprobar que los nietos de individuos que en su época dispusieron de un exceso de alimentos durante su infancia, tuvieron un mayor riesgo de diabetes en comparación con aquellos que no tuvieron exceso de alimentos en esa época, o que incluso enfrentaron privaciones. Estos datos eran también específico de sexos, de modo que los nietos, y no las nietas, tenían esta relación con el exceso de alimentos y el riesgo de diabetes.

En base a estos hallazgos, Pembrey especula que el fumar, la nutrición, y tal vez otros factores de estilo de vida de los padres, producirían cambios semi-permanentes en línea germinal. Muchos investigadores piensan también que estos cambios epigenéticos sólo se producen cuando la persona se está desarrollando en el útero, y que se trasmiten a través de la línea paterna. Así pareciera que el espermio capta información del ambiente ancestral y que esto modifica el desarrollo y la salud de la subsiguiente generación.


Los alimentos pueden cambiar la función de los genes a lo largo de la vida.

Hace dos años, Randy Jirtle y sus colaboradores del Centro Médico de la Universidad de Duke en Carolina del Norte, demostraron que la actividad de algunos genes de la rata podía modificarse si se administraban a la madre algunos suplementos alimenticios, antes y durante el embarazo (New Scientist, Agosto 9, 2003, pág.14). Hace un año, Moshe Szif y sus colaboradores de McGill University en Montreal, demostraron que las madres podían influenciar la forma en que los genes se expresaban en sus crías después de su nacimiento. Encontraron que si las madres no las lamían, o no las cuidaban, o no las amamantaba lo suficiente, deprivándolas de cuidados, se unía en el DNA de uno de sus genes específicos, un marcador químico, conocido como un "grupo metílico".

El gene afectado por la metilación, era el que codificaba para el receptor de glucocorticoides expresado en el hipocampo en el cerebro. En condiciones normales, el gene ayudaba a mediar la respuesta del animal al estrés. Pero en la rata deprivada, la metilación del DNA bloqueaba la actividad del gene. Como resultado, se producía en ella una mayor cantidad de hormonas del estrés y la rata se mostraba desconfiada para explorar los nuevos ambientes. Lo curioso era que el efecto persistía a lo largo de la vida (Nature Neuroscience, vol.7, pág. 847).

Ahora el mismo equipo presentó en la reunión de Durham la demostración que un suplemento alimenticio podía tener el mismo efecto en ratas bien tratadas y seguidas hasta 90 días de edad. Los investigadores inyectaron en el cerebro de las ratas, L-metionina, un aminoácido común. Este metilaba el gene del glucocorticoide y con ello cambiaba el comportamiento del animal, comportándose del mismo modo que el grupo deprivado.

Szif pensó que si el experimento afectaba al animal bien estimulado, la respuesta opuesta podía ser posible. Fue así como pudo demostrar que una sustancia química llamada TSA, que se sabe que ha sido diseñada para extraer los grupos metílicos, puede volver a la normalidad las ratas que originalmente habían sido deprivadas.

A nadie se le ocurriría inyectar suplementos alimenticios en el cerebro de las personas, pero esta experiencia en ratas demuestra lo importante que puede ser el suplemento de un nutriente. Así por ejemplo, la metionina, el suplemento que él usa para convertir ratas saludables en ratas estresadas, está disponible en cápsulas en las farmacias y la molécula es lo suficientemente pequeña como para que pueda atravesar la barrera encefálica y entrar al cerebro por vía sanguínea.

Con estas experiencias se sugiere que la metilación podría influir nuestro DNA con un efecto que se mantendría hasta la etapa adulta. Una gran cantidad de enfermedades son causadas por cambios en la forma en que se expresa el DNA y esto abre nuevas posibilidades para tratarlas y prevenirlas. El problema es que hasta ahora tanto la metionina como el TSA, son en realidad disparos con perdigones gruesos y pueden desmetilar muchísimos genes y realmente no sabemos a cuales puede afectar. Necesariamente habría que mejorar las perspectivas para llegar a actuar sobre genes específicos (New Scientist, Noviembre 19, pág. 12, 2005).


El ácido fólico y la metilación del DNA

Desde hace algún tiempo se sabe que las mujeres embarazadas que consumen una insuficiente cantidad de ácido fólico (una vitamina del grupo B), tienen un mayor riesgo de tener niños con "spina bifida", u otros defectos del tubo neural ("El ácido fólico incrementaría los nacimientos gemelares"). Aún cuando no se sabe el por qué el ácido fólico es capaz de prevenir esas malformaciones, en la misma reunión de Durham, Robert Waterland, un epigeneticista del Baylor College of Medicine en Houston, Texas, presentó evidencias de experiencias en ratas que el ácido fólico actuaría a nivel de la metilación del DNA.

Waterland demuestra en ratas que el ácido fólico actúa en la metilación del DNA. Demuestra que el ácido fólico restablece la función del gene de ratas mutantes que tienen un tipo de metilación inapropiada. Waterland ha estado investigando un gene en ratas que puede ser relevante para la especie humana. Se trata del gene "Axin", que está relacionado con el desarrollo dorso-ventral axial de los embriones y que requiere de metilaciones adecuadas para trabajar adecuadamente. Muchas ratas con alteraciones axiales desarrollan sus colas con un Angulo en parte de su trayectoria (ver figura). Waterland demuestra que estas ratas, recibiendo suplementos de ácido fólico durante el embarazo, disminuyen a la mitad las angulaciones de la cola de sus hijas. El sugiere que la correcta metilación del DNA producida por la suplementación vitamínica sería el mecanismo de acción del ácido fólico en la prevención de esta malformación en humanos. De ser así cambiaría el concepto que se tiene hasta ahora acerca de los requerimientos dietéticos necesarios durante el embarazo.