La marihuana inspira la búsqueda de nuevas drogas

Nuestro organismo produce substancias químicas semejantes a los principios activos de la marihuana, que actúan de igual forma, no sólo en el cerebro, sino también en otros órganos y tejidos. Como consecuencia del mejor conocimiento de sus acciones, se ha iniciado la búsqueda de medicamentos con potenciales usos clínicos.

La marihuana contiene un potente componente químico que no sólo impacta en el cerebro, sino también en muchos otros órganos del ser humano. Si bien es cierto que su uso produce adición, no se puede desconocer que también tiene efectos beneficiosos, ya sea como analgésico, ansiolítico, estimulante del apetito o incrementando la memoria. Tradicionalmente se ha usado para combatir los dolores menstruales, los espasmos musculares y ahora se sabe que también alivia a los pacientes que padecen de esclerosis múltiple.

El principio activo de la marihuana fue aislado y descrita su estructura, hace diez años, por Raphael Mechoulan, químico de la Universidad Hebrea de Jerusalén. La denominó "tetrahidrocanabinol" (THC), dado que el nombre científico de la marihuana es Cannabis sativa. En 1992 el mismo autor también descubrió una sustancia química que se producía naturalmente en el cerebro y que actuaba en forma similar al THC. Se trataba de un pequeño ácido graso, que denominó "anandamida" (Nuestro Cerebro Se Defiende de la Locura). Posteriormente se pudo demostrar que tanto el THC, como la anandamida, ejercían su acción uniéndose a un receptor proteico que se encontraba localizado en la superficie de las células cerebrales (Fig. 1). A él se le denominó “Proteína Receptora de Canabinoide", o para ser más corto: “CB1”.

Poco después, Daniel Piomelli y Nephi Stela de la Universidad de California en Irvine, descubrieron otro lípido natural, el 2-araquidonil glicerol (2AG), que actuaba del mismo modo que la marihuana. Desde entonces estos dos compuestos (amandamida y 2AG), pasaron a denominarse canabinoides endógenos o endocanabinoides, dado que actuando como canabinoide, eran producidos naturalmente por las células del organismo.

Posteriormente se ha demostrado la existencia de un segundo receptor celular para los llamados canabinoides. Es así como en el año 1993, Nuna Abu-Shaar y sus colegas del Medical Research Council Laboratory en Cambridge, Inglaterra, donaron el segundo receptor, que denominaron con la sigla "CB2", y que a diferencia del anterior se encuentra preferentemente en células periféricas del organismo, donde participa en la regulación de diversas funciones. En resumen, el receptor CB1 se encuentra preferentemente en células cerebrales, mientras que el CB2, se encuentra preferentemente en células periféricas.

Parece extraño que el THC, que se encuentra en la marihuana, tenga igual función biológica que dos substancias naturales producidas en el propio organismo (2AG y anandamida). Mas llama la atención que teniendo una estructura química tan diferente, para ejercer su acción se unan a los mismos receptores celulares específicos (Fig. 2). Pero ello no es tan raro, dado que igual coincidencia sucede con la morfina, que siendo producida por la planta amapola, tiene igual efecto que endorfinas que se producen naturalmente en el cerebro.


Posibilidades farmacéuticas

En los últimos años, diversas investigaciones han demostrado la influencia de los endocanabinoides y sus receptores celulares específicos, en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos. Es por ello que la industria farmacéutica se ha demostrado tan interesada en desarrollar fármacos que sean capaces de potenciar o anular sus acciones, lo que podría tener una gran importancia en una variedad de cuadros clínicos. La enorme variedad de acciones y su influencia en diferentes procesos fisiológicos, como el aprendizaje y la memoria, o la regulación del apetito y en el metabolismo, justifican su interés. A ello se agregan los efectos descritos en las emociones, como el miedo y la ansiedad, en la inflamación, el crecimiento óseo e incluso en el desarrollo de ciertos cánceres. Mientras algunos investigadores buscan drogas que incrementen las acciones de los endocanabinoides, otros buscan lo contrario, según sean las funciones en que ellos intervienen.


Bloqueando los endocanabinoides

Droga para la obesidad y síndrome metabólico

Por lo menos una droga derivada de estas investigaciones ya esta en la etapa avanzada de ensayo clínico. Se trata del Rimonabant, un bloqueador de endocanabinoides que ha sido desarrollado por la empresa farmacéutica francesa Sanofi-Aventis. Los ensayos clínicos recientemente realizados, señalan que la droga puede ayudar a controlar la obesidad, como también el "síndrome metabólico" constituido por una constelación de síntomas, que incluyen la hipertensión y la hiperlipidemia, que a menudo acompañan a la obesidad y predisponen a enfermedades cardiovasculares. La misma droga se está también usando para ayudar a dejar el hábito de fumar y facilitar el dejar la dependencia del alcohol.

El Rimonabant fue uno de los primeros inhibidores de endocanabinoides que se identificaron. Los investigadores encontraron que preferentemente se unja al receptor CB1, bloqueando de este modo la acción de los endocanabinoides. Es interesante que bloquea los receptores CB1, pero no los CB2.

Por años los consumidores de marihuana sabían que ésta incrementaba el apetito. Es por ello que se ha llegado a recomendar su uso en pacientes que sufren de enfermedades debilitantes, como por ejemplo el SIDA, con el objeto de incrementarlo. Por eso que no ha sido una sorpresa lo que se ha encontrado recientemente en ratas, donde se ha observado que el THC y los endocanabinoides estimulan la ingesta alimenticia. Por el contrario, también se ha observado que las ratas a las que se les administra Rimonabant comen menos.

Parece ser que los endocanabinoides son parte del sistema por el cual la hormona leptina, controla la ingesta y actúa en el metabolismo. En el año 2001 se observó que ratas mutantes que eran incapaces de producir leptina, se sobre alimentaban y llegaban a ser extremadamente obesas. En ellas George Kunos, del Medical College de Virginia en Richmond, encontró que ellas tenían altos los niveles de endocanabinoides en el hipotálamo, la región del cerebro relacionada con el apetito. Al ser tratadas con leptina, estos niveles se normalizaban.

Recientemente, en Diciembre del 2005, en la revista "Neuron", Lorna Role y sus colaboradores del Columbia University College of Physicians and Surgenos en Nueva York, publicaron una investigación en que aclaraban el mecanismo por el cual la leptina suprimía la acción del endocanabinoide: la producción de endocanabinoides se estimula por el influjo del ión calcio que se produce cuando la célula nerviosa responde al neurotransmisor apropiado. Es este influjo el que inhibiría la leptina.

El mayor interés de la droga Rimonabant se ha concentrado en el estudio de su efecto sobre la obesidad, en la que ya se han observado promisorios resultados, tanto en la pérdida de peso, como también en otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. En ensayos clínicos realizados en Europa, incluyendo 1507 personas (The Lancet, Abril 16 de 2005), y en Estados Unidos, incluyendo 1306 personas (New England Journal of Medicine, Noviembre 17 del 2005), se observó una significativa mayor disminución del peso en los que tomaron Rimonabant durante el período de tratamiento (disminución de 8 a 9 kilos), con relación al grupo placebo que no tomó la droga, los que disminuyeron sólo 2 a 3 kilos. Del mismo modo, fue también significativa la reducción de los depósitos de grasas abdominal, junto a la disminución de la hipertensión y de niveles de lípidos sanguíneos (incluyendo colesterol), en aquellas personas que tomaron la droga en relación al grupo control.

Estos hallazgos son concordantes con las investigaciones en animales. Beat Lutz y sus colaboradores del Instituto Max Planck en Munich, trabajando en conjunto con Uberto Pagotto del Hospital Sant Orsola-Malpighi de Boloña en Italia, encontraron que a las ratas que carecen del receptor CB1 se mantienen más delgada durante toda la vida y ello parece deberse a un efecto directo en las células grasas, más que una disminución de la ingesta acalórica (Science, vol. 311, Enero del 2006, pág. 322).

Por otra parte investigadores de los laboratorios Sanofi-Aventis, han encontrado que los endocanabinoides ayudan a mantener el bajo peso, actuando directamente, tanto en las células grasas, como en las células hepáticas. Lo que es importante, es la buena tolerancia del Rimonabant, lo que permitiría usar esta droga por largos periodos de tiempo. Sólo en algunos casos produce, y en forma transitoria, leves nauseas, diarrea o depresiones.


Ayuda a dejar el hábito del cigarrillo y el alcohol

Hace tres años Caroline Cohen y colaboradores del Sanofi-Aventis, observaron que la droga reduce en ratas la auto-administración de nicotina. La nicotina, como otras drogas aditivas, induce la adición incrementando la liberación del neurotransmisor "dopamina" en los centros de placer del cerebro. Los investigadores encontraron que el Rimonabant disminuye esta liberación. Estos resultados sugieren que la droga podría ayudar a los usuarios a dejar el hábito de fumar, sin las molestias consecutivas. A su vez, al dejar el cigarrillo no se produciría el conocido incremento de peso.

Robert Anthenelly de la Universidad de Cincinnati en Ohio, en la reunión anual de la American College of Cardiology, describió su experiencia en 787 fumadores que habiendo tomado Rimonabant, pudieron dejar el hábito del cigarrillo, sin que con ello incrementaran su peso. Igual efecto lo observó en bebedores excesivos.


Efecto en el Parkinson y otros

Vincenzo Di Marzo, de la Universidad de Nápoles en Italia, junto con Jonathan Brotchie del Toronto Western Research Institute en Canadá, han descrito que la actividad de los endocanabinoides influye en los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Los investigadores produjeron un modelo de esta enfermedad tratando monos "marmoset", administrándoles la sustancia química MMTP, que se sabe destruye la misma área cerebral que se degenera durante el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Encontraron que la administración de Rimonabant en estos animales, mejoraba la capacidad de realizar movimientos voluntarios. Cuando la administraban junto con el "lebodopa" (droga que se usa para el tratamiento del Parkinson), disminuía los movimientos involuntarios característicos de ella.

Aparte de su acción en el cerebro, también a habido interés en investigar la acción de los endocanabinoides en la hipertensión. Así por ejemplo, Kunos y sus colaboradores han demostrado que interfieren en la hipotensión del shock séptico. Según afirma Kunos, "se activan los macrófagos del sistema inmune. Ellos producen anandamida (uno de los canabinoides endógeno), que se adhiere a las paredes de los vasos sanguíneos y el corazón. Esto causa vaso dilatación y disminución de la presión sanguínea.

En base a esta observación Kunos y su equipo piensan que los endocanabinoides también pueden contribuir a disminuir la presión sanguínea asociada con cirrosis hepática y con el shock séptico, el que es inducido por ciertas bacterias patógenas (El Estado de Shock: Avances en el Tratamiento). En estas circunstancias los macrófagos activados, aparentemente liberan anandamida. En todos estos casos, el Rimonabant, bloquea la caída de la presión sanguínea, lo que sugiere que los inhibidores CB1 pueden ser útiles para tratar esta condición


Estimulando los endocanabinoides

Huesos más fuertes

Se ha pensado que en otras condiciones clínicas, podría ser útil potenciar la acción de los endocanabinoides. Para ello habría que encontrar o desarrollar drogas que imiten la acción de los cacanabinoides en sus receptores, pero sin que produzcan dependencia como es el caso del THC. Esto podría ser más fácil a nivel de los receptores CB2, que se encuentran abundantemente distribuidos preferentemente en las células periféricas y mucho menos en las células cerebrales. Así por ejemplo, Mechoulam y sus colaboradores, han trabajado con el compuesto llamado HU-308, que específicamente estimula los receptores CB2. Ellos podrían ser útiles en el tratamiento de la osteoporosis (Proceeding of the National Academy of Science, Diciembre 2004). Al menos en ratas, este compuesto parece no afectar al cerebro.

Los investigadores han trabajado en ratas a las cuales se les ha administrado un bloqueador del receptor CB2, observando que desarrollan lesiones óseas semejantes a las de la osteoporosis de los humanos (Fig. 3). La administración de la droga HU-308, inhibe este efecto, estimulando la actividad de las células formadoras de hueso, y al mismo tiempo inhibiendo la actividad de las células que degradan el hueso. Esta misma droga, en ratas previene la pérdida de hueso que se produce cuando se les extraen los ovarios, lo que es un modelo semejante a lo que les ocurre a las mujeres durante la menopausia


También en la hipertensión arterial

Estimular el receptor CB1 es más problemático, ya que se encuentra ampliamente distribuido tanto en las células cerebrales, como también en las periféricas, y por ello es de presumir que se produjeran efectos no deseados. Para obviar los efectos secundarios, los investigadores han tomado un camino diferente: bloquear las enzimas que inactivan los endocanabinoides. Benjamín Cravatt del Scripps Research Institute en La Jolla, California y su equipo, han descubierto una enzima llamada "ácido graso amidohidrolasa" (FAAH) que degrada a la anandamida. Los investigadores han logrado identificar un inhibidor de FAAH y también a la lipasa monoacuglicerol, la enzima que degrada 2-AG. Con ello se consigue disminuir la degradación de estos dos endocanabinoides. Ello es importante, ya que en esta forma indirecta favorecen la acción de los endocanabinoides, que se sabe protegen contra una variedad de enfermedades. Impedir su degradación puede tener muchas otras aplicaciones clínicas.

Una de estas puede ser la hipertensión arterial. Hace dos años el equipo de Kunos descubrió que las ratas que espontáneamente presentaban hipertensión, tenían una concentración elevada, tanto de la anandamida, como de los receptores CB1. Dado que se sabe que la anandamida disminuye la presión arterial, Kunos especuló que estos cambios constituían un esfuerzo del organismo para compensar la elevación de la presión arterial, aún cuando no lograran normalizarla. Sin embargo Kunos y sus colaboradores encontraron que los inhibidores del FAAH disminuían la presión arterial en ratas hipertensas.

Para la inflamación

Investigaciones reciente sugieren que los tejidos dañados por los procesos inflamatorios también podrían ser tratados con drogas que refuercen la actividad de los endocanabinoides. Así por ejemplo, en el año 2004 el grupo de Lutz, demostró que las ratas a las que les faltaba el receptor CB1 desarrollaban inflamaciones más graves del intestino cuando se trataban con irritantes químicos, en relación a las ratas que tenían el receptor CB1. Al revés, los animales incapaces de producir FAAH se mostraban protegidos de los efectos irritantes (Fig.4). Esto indicaba que las drogas que inhiben la enzima degradadora de la anandamida, podrían ser útiles para tratar infecciones intestinales como es el caso de la enfermedad de Crohn.

La protección contra la inflamación, también podría extenderse al cerebro. Oliver Ullrich de la Universidad Otto von Guericke, en Magdeburg, Alemania y sus colaboradores describieron en enfermos de esclerosis múltiple, concentraciones elevadas de anandamida en el cerebro (Neurons, Enero 2005). Trabajos posteriores con cerebro de ratas parecen demostrar que la anandamida se incrementa como un esfuerzo para impedir los efectos dañinos de las células gliales inmunológicas

Las microglias, al producir inflamación agravan el daño causado en las neuronas por el efecto exitatorio del glutamato. Pero los investigadores han encontrado que la anandamida suprime esta inflamación, mientras que los inhibidores de CB1 y CB2 la aumentan. Estos antecedentes pueden ayudar a explicar el por qué la droga Sativex, un extracto estandarizado de la planta marihuana, parece ayudar en el tratamiento de la espasticidad de la esclerosis múltiple.

Los endocanabinoides pueden también proteger directamente a las neuronas contra el daño excitotóxico. Hace dos años, Lutz y sus colegas, trabajaron con ratas genéticamente modificadas, a las que les faltaba los receptores CB1 en las principales neuronas del cerebro basal, pero no en las otras neuronas que alimentan las señales inhibitorias. A ellas les inyectaron el ácido kainico excitotoxico en el cerebro, y encontraron que los niveles de anandamida no se elevaban en el hipocampo, pero a las que carecían de receptores CB1 en su cerebro basal sufrían severas convulsiones y daños neuronales mucho más intensos en relación a las normales que no habían sido modificadas genéticamente.

“El sistema de endocanabinoides es como un freno en el cerebro para que este no tenga excesiva actividad", dice Lutz. De modo que es posible que las drogas que potencian la acción de los endocanabinoides, inhibiendo su degradación, puedan ser útiles para tratar la epilepsia y las enfermedades neurodesgenarativas, como el Alzheimer y el Parkinson, donde la excitoxicidad juega un rol causal.


Para tratar el dolor y la ansiedad

Si se pudieran disponer de drogas seguras y efectivas para potenciar los endocanabinoides, podrían también ellas ser útiles en la prevención del dolor. Hace ya varios años, Piomelli observó que inyectando anandamida a ratas en sus garras, antes de inyectarles formalina, disminuía la respuesta dolorosa, en comparación con las normales a las que no se inyectaba anandamida. Por el contrario, los inhibidores de los receptores CB1 y CB2, exacerbaban esta respuesta.

Esto demostraba que los endocanabinoides actuaban en la periferia, bloqueando allí la iniciación de la respuesta al dolor. Pero recientemente el grupo de Irvine mostró que la anandamida y 2-AG también contribuyen en algo que se a llamado “inducción de analgesia por el stress", por la cual se activa la vía cerebral, suprimiendo el dolor producido por un stress agudo. Los investigadores encontraron que esta supresión del dolor se producía por la inhibición de las enzimas degradativas de ambos endocanabinoides. Estas inhibiciones también han demostrado resultados promisorios en modelos animales, para tratar la depresión y la ansiedad mediante la administración de Rimonabant,

Aun cuando no se han iniciado ensayos clínicos, es posible pensar que las fobias y el stress post traumático, también podrían tratarse con potenciadores de endocanabinoides. Ensayos realizados en animales, ya han sido muy auspiciosos.


Cáncer

Finalmente Di Marzo y su grupo de la Universidad de Nápoles en Italia, demostraron hace tres años, que los niveles de anandamida y el 2-AG estaban elevadas en muestras tomadas a tumores del cáncer en humanos. Según los autores, esta también parece ser una respuesta defensiva, ya que estudios recientes realizados en cultivos de células cancerosas de ratas, demuestran que los endocanabinoides inhiben la proliferación celular en los tumores.

En resumen, el progreso alcanzado en el conocimiento de los endocanabinoides y su amplia área de acción en diferentes procesos fisiológicos y patológicos, explica la enorme proliferación de trabajos destinados a obtener fármacos que influyan en ellos y que podrían tener una útil aplicación clínica. No es raro que en el futuro inmediato se pueda ya contar con fármacos, que más allá de la experimentación animal, demuestren efectivamente su acción clínica en humanos.



*Revisión basada en la publicación de Jean Marx. Science, vol 311 del 20 de Enero del 2006.