No se trata de un mecanismo independiente, sino que su accionar se coordina con el sistema inmunológico clásico. Es menos específico, ya que reconoce diversas clases de moléculas comunes a una variedad de gérmenes patógenos (Las Defensas Inmunológicas Innatas). Su accionar se inicia con la reacción de ciertas células sanguíneas que liberan sustancias que producen una reacción inflamatoria, destinada a impedir que el proceso se extienda.

Se trata de una familia de receptores celulares, llamados "Toll" (palabra alemana que significa "extraño"), ubicados en la membrana externa de las células dendríticas, de macrófagos u otras células que constantemente patrullan el organismo. Al activarse dan la primera señal de alarma, que resulta en una inflamación del tejido amagado. En la actualidad ya se han descrito 13 diferentes receptores. Cada uno reconoce, ya sea ciertos componentes químicos secretados por los microorganismos invasores, o estructuras químicas propias de ellos. En términos generales se les ha llamado "Toll-like receptors", o TLRs (tabla).

El descubrimiento de este nuevo sistema ha despertado un enorme interés por parte de los investigadores, lo que se ha traducido en más de 3.500 trabajos científicos publicados hasta la fecha. Es grande también el interés de las empresas biotecnológicas y farmacológicas, ya que ven en ellos grandes posibilidades de producir fármacos, que estimulando o inhibiendo estos receptores, puedan tener una gran potencialidad en diferentes condiciones clínicas.


Para donde van las cosas

Mientras más se va descubriendo el accionar de los TRL, más se despierta el entusiasmo de los investigadores, y los gerentes de las empresas farmacéuticas ya están pensando que ellos sirven para todo, desde las enfermedades infecciosas hasta el cáncer. Por ahora uno de los primeros objetivos ha sido el tratamiento del virus de la hepatitis C (La Hepatitis C, el Mal Oculto). Cuando este virus desencadena una infección hepática, es muy difícil deshacerse de él. Su tratamiento requiere de años de inyecciones de interferón, además de diversas drogas anti virales. Pero ahora se dispone de un compuesto que se ha denominado TLR7 que está siendo efectivo en el tratamiento de la hepatitis C. La droga al inyectarse logra bajar las concentraciones sanguíneas del virus en un 82%, lo que es comparable con lo que se logra con el interferón, con la diferencia que no produce efectos secundarios. (Hepatology, Septiembre 2005). Ya son varios los trabajos publicados que confirman los mismos resultados (Science, vol. 312, pág. 184, 2006).

Recientemente científicos de Coley Pharmaceutical Group en Ellesley, Massachussets, informaron durante la última reunión de cáncer, que uno de estos compuestos, junto con la quimioterapia, había logrado achicar tumores avanzados del pulmón en el 87% de los pacientes, comparado con el 19% de pacientes que recibieron sólo quimioterapia. Simultáneamente también se detectó una significativa mayor sobrevivencia de los primeros.

Por otra parte, muchas empresas están usando TLRs como adyuvantes para potenciar la respuesta inmunológica de vacunas e incrementar su eficiencia. Ello ya se ha logrado con la vacuna contra el ántrax. También se ha comprobado el mismo efecto en las vacunas contra el virus papiloma, que es causante del cáncer cervical (Viene una vacuna para el cáncer cervical). Científicos de Dynavax en Berkeley, California, han observado lo mismo en la vacuna contra la hepatitis B. Ensayos recientes parecen demostrar que estos TLRs potencian también la respuesta inmune en los ancianos.


Bloqueando la inmunidad

Pero a parte de potenciar la respuesta inmune, otros investigadores están viendo la forma de usar TLRs para bloquear la inmunidad, pensando que con ello podrían tener una droga que impida las reacciones alérgicas. Ya demostraron efectos promisorios en el Congreso de Marzo del 2006 de la American Association of Allergy, Asthma & Immunology. La idea ha sido bloquear uno o más receptor TLRs, lo que permitiría impedir las reacciones inflamatorias debidas a procesos autoinmune, como el lupus o la sepsis (La sepsis grave y algunas citoquinas). El compuesto que se ha llamado "eritoran", ha bajado la mortalidad en pacientes con sepsis, en un 12%, en relación a los que han recibido placebos. Por ello se está trabajando activamente en la producción de moléculas antagonistas de TLR, con el objeto de bloquear su efecto.


Esperanzas para el corazón

También se ha pensado llegar a bloquear TLRs para tratar las enfermedades cardiacas, ya que hay ciertas evidencias que sugieren que el celo de los TLR, al estimular la inflamación, llega hasta producir una ateroesclerosis. Moshe Arditi, especialista en enfermedades infecciosas del Cedar-Sinai Medical Center en Los Angeles, California y sus colaboradores, han encontrado gran cantidad de TLR4 en las placas ateroescleróticas de las arterias coronarias. Más recientemente, han encontrado que ratas que carecen del TLR4, desarrollan menos lesiones arteriales que las que lo poseen. Más aún, si a estas ratas les falta el gene MyD88, que esta comprometido en las señales intracelulares de varios TLRs, disminuye el desarrollo de ateroesclerosis en un 60%. Según los investigadores, el TLR4 y el gene MyD88, juegan un rol importante en la producción de la ateroesclerosis (fig. 2).

También parece que en estas patologías están además implicados el TLR1 y el TLR2, ya que estos receptores se han encontrado en las placas arteriales. Linda Curtiss y sus colaboradores del The Scripps Research Institute, al anular el gene que codifica el TLR2 en ratas propensas a la ateroesclerosis, logra impedir en un 50% el desarrollo de las placas ateromatosas. Por el contrario, administrándoles compuestos que activan el TLR2, se acentúan las lesiones.

Por ahora estas son las primeras respuestas clínicas que se han logrado en diversos cuadros clínicos asociados con el accionar inflamatorio de los TLRs. En el futuro se espera obtener más información, ya sea por la estimulación de su accionar o por su inhibición. El entusiasmo es grande.