Hasta hace muy poco tiempo, investigar en el cáncer era poco gratificante. Por una parte, se había logrado avanzar en el conocimiento de lo que ocurría en el interior de la célula cancerosa, pero mientras más se profundizaba, más se evidenciaba la enorme complejidad del proceso a nivel molecular, hasta tal punto de llegar a desalentar a los que buscaban soluciones terapéuticas. De hecho, durante todo este período no se ha logrado avances significativos, ya sea en la prevención o el tratamiento. Es así como en los países desarrollados, en los últimos 50 años las tasas de mortalidad por cáncer (ajustadas por los cambios demográficos) no han variado, mientras que otras enfermedades prevalentes han disminuido en forma significativa. Tal es el caso de las enfermedades cardíacas, las cerebro-vasculares y las enfermedades infecciosas. No así el cáncer, que ya ha pasado a ser la primera causa de muerte en adultos.


Un vistazo histórico

Ya hace cincuenta años que Joseph Burchenal (fig. 1) y sus colaboradores del Memorial Sloan-Kettering Cancer Research, comenzaron a usar los análogos del ácido fólico, metotrexato y un nucleótido 6-mercaptopurina, para inducir remisiones en niños que padecían leucemias. Contemporáneamente Sydney Farber, Emil Frei y Emil Freireich, para tratar el cáncer comenzaron a usar drogas cuya composición química interfería en la acción de enzimas específicas durante el proceso de replicación del DNA. Más tarde las mismas drogas se comenzaron a utilizar en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer de adultos, a pesar de que en ellos se constató también su toxicidad, dado que su acción también afectaba a las células normales.

En la época en que Burchenal comenzó a tratar las leucemias con este tipo de drogas, aún no se relacionaba el cáncer con los genes, ni menos con los mecanismos moleculares que inducían la multiplicación celular. Si estas drogas se utilizaron, fue sólo basándose en la premisa que las células cancerosas se multiplicaban muy rápido, y que por lo tanto necesitaban duplicar rápidamente su DNA. Ello llevó a pensar que las células cancerosas podrían ser muy sensibles al daño del DNA. Este principio que a los ojos de hoy se ve como demasiado simplista, justificó el uso de drogas que teóricamente podrían ser capaces de dañar el DNA e inducir remisiones en distintos tipos de cáncer. Fue así como nació la quimioterapia, y junto con ella la radioterapia, que durante los últimos 50 años han logrando remisiones transitorias de todo tipo de cáncer, pero para ello hay que sufrir molestos síntomas colaterales ya que el mismo daño se induce a la celula cancerosa, también se induce a las células normales.

No fue entonces el mayor conocimiento de la biología celular lo que llevó al desarrollo de la quimioterapia, sino la química farmacéutica. Más tarde, en los años 1960 y 1970, se comenzó a relacionar el cáncer con los genes. Primero se visualizaron virus del cáncer en animales y posteriormente se descubrieron los primeros genes “proto oncógenos”. Más tarde (1980) se individualizaron genes “supresores de tumores”, y finalmente se relacionó la génesis del cáncer con las mutaciones del DNA (1990). Sin embargo, ninguno de estos nuevos y trascendentales conocimientos se tradujeron en avances en la prevención, diagnóstico o tratamiento del cáncer (El cáncer está en los genes).

Hoy ya se acepta que todos los cánceres están relacionados con los genes, y que la enfermedad se produce debido a fallas de los sistemas que mantienen a las células dentro de esquemas predeterminados que están básicamente regidos por la acción secuenciada de innumerables genes, muchas de cuyas fallas ahora se pueden detectar. Nuevas tecnologías de chips que miden la actividad simultáneamente de miles de genes, están permitiendo caracterizar molecularmente los distintos tipos de cáncer. Tanto es así que el National Cancer Institute de USA, cerca de Washington DC, un grupo de investigadores se ha constituido en torno a un proyecto llamado "Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer" (CGAP, la sigla en inglés), consistente en la recopilación de datos publicados, relacionados con la anatomía molecular de cada cáncer. En la actualidad ya se tienen incorporados en la base de datos la secuencia génica de más de 100 tipos diferentes de tejidos cancerosos. En el futuro y en base a esta información, en los laboratorios de patología se podrá clasificar y diagnosticar tumores de acuerdo a su patología molecular. Ello tiene una importancia práctica, ya que en el futuro se podrá ir deduciendo qué drogas son las exitosas para cada tipo de cáncer (En el año 2003 mejoran las perspectivas de cáncer).

En la última década, el nuevo conocimiento que ya antes había enriqueciendo la genética y sus mecanismos bioquímicos, ahora comienzan a aportar conocimientos útiles para la clínica del cáncer. Las nuevas tecnologías están permitiendo la detección precoz de algunos cánceres, reconociéndolos por sus estructuras moleculares, al mismo tiempo que han comenzando también a diseñarse agentes terapéuticos menos tóxicos y específicos para su tratamiento, entre ellos hormonas, anticuerpos y drogas inhibidoras de enzimas específicas. Más recientemente han aparecido verdaderas drogas casi milagrosas de gran “especificidad molecular", como el "imatinib", que es capaz de inducir remisiones casi completas en enfermos que padecen de leucemia mielógica crónica, bloqueando la "proteína tirosina-quinasa" (La proteína tirosinaquinasa y el cáncer), la que se activa al producirse una translocación cromosómica muy bien conocida (cromosoma Philadelphia). (Las inestabilidades del genoma serían las causas del cáncer).

Estas nuevas terapias han sido llamadas "dirigidas" (target, en inglés), ya que actúan muy específicamente sobre el mecanismo molecular alterado. En esencia ellas no son diferentes a las drogas que se han estado usando en la quimioterapia, que interfieren ya sea dañando la maquinaria enzimática de replicación o reparación de DNA, o en los procesos mitóticos, o por último, la misma radioterapia que, dañan directamente el DNA en etapas muy específicas. Lo que hace la diferencia con las nuevas drogas, es la especificidad de estas últimas para determinados tipos de cáncer, ya que actúan dirigiéndose a una mutación particular responsable del tumor, o a una variación en la expresión del gene respectivo. En ellos se pueden diferenciar atributos moleculares que ya se están comenzando a usar para diferenciar un tipo de cáncer de otro, los que hasta ahora desde el punto de vista histológico, aparecían como similares. Estos atributos moleculares de células cancerosas incluyen la presencia o ausencia de receptores celulares de membranas que se unen a hormonas, o a derivados antagónicos, o la ampliación o expresión de genes que codifican proteínas de superficie de sus membranas que pueden ser reconocidas por anticuerpos que inhiben a la célula tumoral (ya sea directamente o porque a estos se les adhieren toxinas o radio-isótopos) (ver recuadro), o la activación de señales intracelulares dificultadas por proteínas mutantes cuya alteración puede ser sensibles a drogas moleculares específicas.

Es decir, comienzan a ser posible diferenciar diversos tipos de cánceres, que antes parecían similares, pero que ahora se pueden individualizar por sus alteraciones moleculares que han desencadenado la enfermedad. Ello está permitiendo el desarrollo de diversas técnicas que ya antes estaban en uso en genética y bioquímica, que ahora permiten clasificar los tumores, detectarlos tempranamente y monitorear su crecimiento. Mientras que por otro lado la detección de la alteración molecular, en muchos casos ya está permitiendo el desarrollo de drogas específicas o ingeniosos mecanismos que permiten revertir su crecimiento.

Los éxitos terapéuticos logrados, que hasta ahora han sido limitados, han despertado optimismo de los investigadores que los ha llevado a una búsqueda continua de alteraciones moleculares específicas que permiten mediante drogas o ingeniosos mecanismos, lograr inhibir o revertir su crecimiento, a veces en forma espectacular. Esto es una nueva modalidad de enfocar el cáncer, que de acuerdo con el tipo de la alteración molecular causal, sus alteraciones causales se pueden agrupar en dos grandes áreas:

1. - Las alteraciones referidas directamente a las bases genéticas del cáncer. Se reconoce que las mutaciones del DNA constituyen las lesiones fundamentales que inducen un cáncer. Ellas se producen en las células somáticas, sin embargo muchas veces son hereditarias. Afectan a los genes proto-oncógenos, transformándolos en oncógenos, como también a los genes supresores de tumores que al perder su función a consecuencia de una mutación, liberan la división celular descontrolada, desencadenando un cáncer. Ya se ha acumulado una lista de 350 genes, proto-oncógenos que pueden estar en cualquier cromosoma (excepto el Y) y que se han implicado en la génesis del cáncer humano, ya que ellos se han encontrado repetidamente presente en su forma mutante (ya sea amplificada, suprimida, translocada o dañada) en una o más células cancerosas humanas. Las mutaciones son además suplementadas por variaciones epigenéticas (metilación del DNA o modificaciones de histonas o factores de transcripción) que afectan la expresión de los genes (El código de las proteínas histonas actúa regulando la expresión de los genes). De este modo, las diferentes mutaciones y los cambios consecuentes en la expresión de los genes, están proporcionando nuevas herramientas útiles tanto para la adecuada clasificación de los tumores, como también para llegar a predecir su comportamiento, o para desarrollar tecnologías que permitan una detección temprana. También ellos han permitido desarrollar drogas terapéuticas efectivas.

2. - Las alteraciones referidas a las modificaciones de la fisiología del cáncer. El comportamiento biológico de la célula cancerosa se ha ido correlacionando cada vez más con subyacentes mutaciones que llegan a afectar el proceso fisiológico de ellas. Las posibilidades son muchas: pueden alterar los procesos de señalizaciones que regulan el ciclo celular (La historia de la célula biológica), o los que afectan el crecimiento celular, las que regulan la muerte celular programada (apoptosis), la longevidad de la célula, la motilidad, el metabolismo, la integridad genómica de ella o finalmente se relacionan con fracciones de trozos de RNA (Nuevas formas de RNA podrían producir cáncer). Además de las características fisiológicas propias de las células cancerosas, ahora se reconoce que los componentes del ambiente que las rodea parecen ser importantes para considerar posibles puntos atacables como armas terapéuticas. Todas estas diferentes causas, a su vez señalan puntos débiles donde se puede actuar terapéuticamente. En las señales que inducen y regulan el crecimiento celular, en el ataque directo a su capacidad proliferativa, en el impedimento al desarrollo de resistencia a factores inhibidores de crecimiento, o por dificultades que se intercalan para evitar la tendencia a la invasión de tejidos, imposiciones de dificultades a la formación de metástasis, o dificultando la capacidad de inducir la formación de vasos sanguíneos necesarios para irrigar las células tumorales (angiogénesis), o finalmente induciendo procesos que finalmente restrinjan la disponibilidad calórico del tumor, afectando así su metabolismo. Es decir, hay distintos caminos para llegar a desarrollar fármacos que incrementen la vulnerabilidad del tumor, después que ya se ha llegado a identificar las mutaciones y aberraciones que lo han generado.

Muy probablemente el impacto de estas nuevos tratamientos con drogas que actúan a un nivel molecular específico, no van a ser muy ostensibles como para que se noten en una disminución de las tasas de mortalidad por cáncer, ya que su acción es muy específica, actuando sólo sobre algún tipo poco frecuente de cáncer. Así por ejemplo el "imatinib" actúa sólo sobre la leucemia mieloide crónica, y sobre otros tipos desconocidos de cáncer. Otras drogas inhibidoras de la enzima “tirosinoquinasa", es capaz de atrofiar rápidamente un tumor pulmonar, siempre y cuando la causa de él haya sido una mutación que afecta al receptor celular del Factor de Crecimiento Epidermal, lo que sucede en el 10% de los casos de cáncer pulmonar. La droga "Iressa” inhibe la actividad de este receptor, con lo que impide la multiplicación celular del tumor. (Droga milagrosa para el cáncer del pulmón). Otra droga llamada "Rapamycin", que ha sido aislada en la Isla de Pascua a partir de bacterias del suelo, tiene muy buenos resultados en algunos tipos de cáncer, bloqueando la capacidad de la célula cancerosa de dividirse y crecer en tamaño (La célula cancerosa necesita energía). Otro tipo de fármaco actúa inhibiendo una proteína fosforilante, denominada LKB 1, que es una proteína supresora de tumores, que impide que las células se hagan cancerosas. Al impedir su acción, se desarrolla el cáncer. Una mutación de LKB 1, resulta en un raro síndrome que afecta a 1 en 120.000 personas, denominado síndrome de "Peutz-Jeghers". También se han descrito nuevas drogas antianglogénicas que impiden el desarrollo vascular impactando así algunos cánceres del pecho y las mamas (Drogas para desnutrir un tumor). En resumen, el cáncer tiene una elevada prevalencia y representa la primera causa de muerte en el adulto, pero cada uno de sus formas moleculares afecta a un número muy limitado de personas, lo que es incluso un problema para la industria farmacéutica que deben invertir grandes sumas de dinero para el desarrollo de fármacos, lo que en este caso es difícil justificar por el reducido número de pacientes que se beneficiaría. Así por ejemplo, en los Estados Unidos la leucemia mielocítica afecta sólo a 10.000 personas por año. Pero esta modalidad tiene múltiples causas y la más común (cromosoma Philadelphia) es culpable sólo del 10% de los casos, por lo que sólo 1000 casos al año requerirían la droga que se ha desarrollado para su tratamiento.

Lo alcanzado hasta ahora mediante este enfoque molecular del cáncer, ha renovado el optimismo de los investigadores, porque hay posibilidades ciertas de llegar a nuevas drogas que actúen a esos niveles. Pero a su vez están concientes que va a pasar mucho tiempo antes que estos avances parciales lleguen a apreciarse en una significativa disminución de las tasas de mortalidad. Saben que hay un largo camino que recorrer y que el avance será paso a paso, ya que en cada caso deberá primero precisarse el mecanismo genético que lo indujo, y luego llegar a diseñar la droga adecuada capaz de reparar o contrarrestar el daño de cada uno. Lo que queda en claro es que para el cáncer no habrá un tratamiento único, ya que los mecanismos genéticos que regulan la fisiología celular son muy complejos y muy diferentes, siendo demasiados los eventos adversos moleculares que directa o indirectamente pueden llegar a desencadenar un cáncer.

Hace casi diez años James Watson, el co-descubridor de la estructura del DNA, audazmente predijo la cura del cáncer dentro de dos años. Obviamente esto no sucedió. Es frecuente que en ciencias biológicas mientras más se cree conocer, más se evidencia nuestra ignorancia. Pero ahora por lo menos se vislumbra un camino, pero sólo podemos decir que es largo y que va a ser difícil de recorrer.