La regeneración hepática ha sido extensamente estudiada, ya que ha sorprendido su gran capacidad de regeneración, lo que es muy diferente a otros órganos. En la década 1940-50, un verdadero experimento Prometeano realizado en ratas, mostró que estas pueden sobrevivir hasta un año, si cada mes se les iba cortando una parte del hígado. Después de cada corte este recuperaba su masa normal, de modo que después de un año de cortes sucesivos, sólo conservara una pequeña fracción de los hepatocitos (células hepáticas) originales. Esto se desarrollaba en un bien orquestado proceso, que se iniciaba inmediatamente después de cada corte. El hígado, tranquilo hasta ese momento, sufría una rápida inducción proliferativa hasta alcanzar nuevamente el tamaño normal, para luego volver a aquietarse.

Trabajos posteriores han demostrado que paralelamente a la iniciación de la proliferación, los hepatocitos producen factores de crecimiento (Factor de Crecimiento de Hepatocitos) y citoquinas (TGF gama), que se agregan a interlequina 6 y TGF producidas por otras células no parenquimatosas. Como respuestas a ellas, por medio de factores de trascripción, se induce la expresión de varios genes específicos, los que probablemente son el punto de partida para la regeneración celular.

Pero aparte de los factores que se producen en el interior de los hepatocitos, también hay otros factores que se transportan en la sangre y que también influyen en el despertar de la proliferación de los hepatocitos. Por experimentos realizados en ratas en las que sus sistemas circulatorios se han unido por parabiosis, la hepatectomia parcial en una de ellas, induce la proliferación celular en el hígado de la otra, lo que confirma que la regeneración hepática es inducida por uno o más factores circulantes en la sangre, que son producidos por la rata hepatectomizada.

En un trabajo reciente, Wendog Huang y colaboradores del Department of Molecullar and Cellular Biology del Baylor College of Medicine, en Houston, demuestran que el factor circulante no es otro que los ácidos biliares producidos por el hígado. Ellos observan que al interrumpir la circulación biliar enteropática en las ratas, se inhibe la regeneración celular. Por otra parte, el agregado en su dieta de ácidos biliares en pequeñas cantidades durante cinco días (0.2% de ácido cólico), produce un incremento del 30% del tamaño del hígado. A su vez la hepatectomía parcial incrementa el flujo de ácidos biliares (Science vol. 312, Abril 14 del 2006, pág. 233).

Los autores observan además que la capacidad regenerativa del hígado parece depender de la activación producida por las sales biliares sobre los receptores nucleares de los hepatocitos, que responderían estimulando la activación de diversos genes y estos en definitiva inducirían la proliferación celular. Todo ello se realizaría en combinación con el incremento, ya analizado, de factores de crecimiento como también de algunas citoquinas.

Finalmente, los autores proponen un mecanismo homeostático que permitiría mantener el tamaño del hígado. Los receptores nucleares de las células hepáticas serían sensibles a los niveles de los metabolitos endógenos, determinando así la capacidad funcional del hígado. "Cuando la función hepática disminuye como resultado de la injuria, la consiguiente acumulación de sales biliares activarían los receptores nucleares, los que responderían estimulando los sistemas de señales necesarios para proteger al hígado de la toxicidad excesiva de los ácidos biliares, y de paso inducir el crecimiento del hígado para contrarrestar la sobre carga", dice Huang. Una interesante proposición, que habría que demostrar.