El apetito, el gasto calórico y el metabolismo, están escrupulosamente regulados por el hipotálamo y sus interconexiones nerviosas. Se trata de un diagrama de interconexión neuronal, en la que interactúan y coordinan neuronas y sustancias químicas con el fin de asegurar el metabolismo energético. Para lograr esta homeostasis el Centro hipotalámico recibe e integra las más variadas señales provenientes desde diferentes puntos de la periferia. Ellas son de diverso tipo; hormonas, como la leptina producida por las células adiposas, que por vía sanguínea llegan directamente al cerebro. Una deficiencia de leptina se interpreta allí como un riesgo de disminución de reservas en los centros de depósitos. Inmediatamente el cerebro despierta el apetito (Las complejas funciones del tejido graso). Otras señales regulatorias incluyen peptidos-hormonas que estimulan el apetito, como la Ghrelina que según las circunstancias produce hambre o saciedad (Un solo gene para la saciedad y el hambre), como también la cholecistokinina y el neuropéptido Y. Todas entregan su propio mensaje a la misma población de neuronas en el hipotálamo.

Si bien es cierto que estos efectores endocrinos son los que han acumulado el interés de los investigadores estos últimos años, no hay que desconocer otros reguladores celulares de la homeostasis, que también actúan en el neurocircuito contribuyendo a regular el balance energético. Por ejemplo los bajos niveles de glucosa detectados por este circuito, directamente provocan hambre. Más recientemente se ha detectado que ácidos grasos libres también llegan a actuar en el sistema nervioso central para regular el metabolismo.


Ahora un nuevo mensajero para el control hipotalámico

Daniela Cota y colaboradores de la Universidad de Cincinnati, atribuyen un importante rol a otra clase de metabolitos, los aminoácidos de cadena lateral. Demuestran que la leucina, un aminoácido esencial, constituyente de las proteínas, también forma parte del circuito neural que controla el apetito y el balance energético. Lo hace a través del mTOR (mammalian target of Rapamycin), que es una serina/treonina quinasa, que ya había sido ampliamente estudiada en otros tipos de células periféricas, en las que se había demostrado que intervenía en la regulación del ritmo de la síntesis proteica, como también el crecimiento y proliferación celular (Science, vol. 312, pág 863, Mayo 12 de 2006). Se trata de una quinasa que se ha conservado a lo largo de la evolución, ya que está presente desde las levaduras hasta en las células de los mamíferos.

En esos estudios anteriores se había demostrado que mTOR actuaba en el proceso de la división celular como un punto de control que detectaba cambios en el estado energético, lo que a su vez determinaba el ritmo de proliferación y crecimiento celular. Las ratas deficientes en S6 quinasa (que es un efector del mTOR), sufren una pérdida de peso, se hacen sensibles a la insulina y resistentes a la obesidad inducida por dietas de alto contenido graso. La pérdida completa de la función mTOR, en condiciones experimentales, provoca la muerte de la rata. En la "Drosófila" las alteraciones de la señalización de mTOR llevan a la formación de células de menor tamaño en todos los tejidos. Por el contrario, el incremento de la actividad mTOR, se ha asociado al desarrollo de cáncer, diabetes y obesidad.

Cota y sus colaboradores, basándose en todas estas observaciones, pensaron que mTOR y también la S6 quinasa podían ser parte del circuito de control del hipotálamo (Science, vol. 312, pág. 927, Mayo 02 de 20O6. Usando anticuerpos pudieron detectar la presencia de ambas sustancias en neuronas específicas del hipotálamo de ratas, cuando a estas se les variaba la dieta, desde un ayuno a un régimen de satisfacción. Para conocer más del mecanismo regulador, inyectaron leucina en los ventrículos cerebrales de las ratas, sabiendo que este aminoácido en cultivos celulares inducía las señales mTOR. Comprobaron que con ello se hacía muy evidente que la presencia de mTOR y S6 quinaza activaba a ciertas neuronas específicas del hipotálamo. En otras ratas, al inyectar igualmente leucina en el cerebro, estas dejaban de alimentarse. Como contraprueba, cuando en lugar de leucina, inyectaban otro aminoácido (valina, que no activa el mTOR), no había ningún efecto. Mas aún, inhibiendo las señales de mTOR con la droga rapamicyna, se inhibían tanto el efecto de la leucina como la señal S6 quinasa, bloqueando también la supresión de la ingesta de alimento (ver figura).

El estudio de Cota y sus colaboradores, si bien demuestra la participación del mTOR, en el mecanismo regulatorio energético a nivel del hipotálamo, deja también muchas preguntas sin resolver. ¿Cómo conciliar que el mTOR en el hipotálamo induzca adelgazamiento, con el fenotipo delgado de las ratas carentes de S6 quinasa, que es el efector de mTOR? Tal vez la activación de la vía mTOR afecta el balance energético dentro de los centros hipotalámicos en forma diferente de lo que hace en las células periféricas.

Otro sensor energético celular que se ha implicado recientemente en el control hipotalámico, es la enzima AMPK ("quinasa AMP activada") (Cell Metab. Vol. 1, pág. 15, 2005), que presenta acciones contradictorias con respecto a la interacción con la leptina (ver figura) (Las píldoras para tratar la obesidad).

¿Cómo se explica la acción de la leucina en el balance energético y el metabolismo? ¿Será que el cerebro también es sensible a dietas en que falten aminoácidos esenciales, como es la leucina? ¿Es que el cerebro también percibe las variaciones de aminoácidos de equilibrio energético?

Son todas preguntas que posiblemente se irán respondiendo junto con el desarrollo de nuevas investigaciones.