Hasta ahora se pensaba que los tumores cancerosos eran consecuencia de que células de un determinado tejido, en un momento dado, comenzaban a multiplicarse sin ningún control hasta llegar a formar un tumor (fig. 1). Pero ahora se demuestra que no es tal. Serían sólo las células troncales de ese tejido (una escasa minoría), las que se transformarían en cancerosas y comenzarían a multiplicarse sin control. En condiciones normales, en cada tejido se están produciendo constantemente células troncales que van creciendo y madurando para remplazar a las células maduras que a su vez se van muriendo. Serían así las células troncales las que mantendrían la renovación del tejido. Ello pasa por ejemplo en la mucosa intestinal, en que la renovación de las células es constante y demora sólo 24 horas entre que una célula troncal se divide en la base de la cripta de Lieberkum y luego comienza a migrar hasta alcanzar el ápice de la vellosidad, donde se desprende y muere. En cada tejido ello sucede en distintas formas y velocidades, según sean las características de renovación de cada uno. En un momento determinado y por alguna razón (mutaciones), esas células troncales normales se transforman en células troncales cancerosas y comienza a dividirse descontroladamente, dando origen a muchas otras células que ya también se dividen, pero no indefinidamente (Las células troncales pueden hacerse cancerosas).

Este nuevo concepto obliga a repensar el desarrollo del cáncer y de acuerdo a ello, aparecen nuevas oportunidades de tratamiento. Hasta ahora todos los tratamientos estaban diseñados para dificultar el crecimiento de todas las células y destruirlas sin contemplación (quimioterapia o radiación). Pero ahora habría que pensar como diferenciar las células troncales cancerosas de las normales y diseñar una estrategia que ataque a las primeras y preserve las segundas. Ya algunos investigadores están tratando de diseñar un variado arsenal de armas con este objetivo.


Como se dividen las células troncales

En condiciones normales, las células troncales pueden dividirse asimétricamente, produciendo dos células hijas. Una permanece como célula troncal, mientras otra, llamada "progenitora", un poco más especializada, se diferencia e integra en el tejido en que está inserta. Esta ultima es limitada y en algún momento ya no puede seguirse dividiendo. Esto sucede por ejemplo en las células sanguíneas, donde una cantidad muy pequeña de células troncales, llegan a generar miles de millones de células sanguíneas adultas.

En la leucemia, que es en realidad un cáncer, en algún momento y por alguna razón, una célula troncal normal se transforma en célula troncal cancerosa, y a partir de ella se multiplican y proveen de células que mantiene el progreso de la enfermedad (basta una célula troncal transformada, en un millón de células normales, para que el tumor siga creciendo) (Las células troncales y el cáncer). Ahora ya se sabe que esto no sólo ocurre en las leucemias, sino también en los tumores sólidos, como el cáncer del pecho o el cáncer del cerebro (Science, Septiembre 2003, vol. 301, pág. 1308). La quimioterapia o las radiaciones pueden matar a todas las células del tumor, pero basta que sobreviva una sola célula troncal cancerosa (que son muy resistentes), para que el tumor vuelva a crecer (Proceeding on the National Academy of Science, Abril 2003), (figura 2).

John Dick y su equipo de la Universidad de Toronto en Canadá, fueron los que por primera vez, en el año 1994, demostraron la existencia de células troncales cancerosas. Tomando unas muestras de sangre de pacientes con leucemia mieloide aguda, pudieron separar en ellas, dos tipos de células diferentes. Unas tenían una proteína de superficie llamada CD133, que separadas y luego inyectadas en el cerebro de una rata normal, desencadenaba un tumor canceroso que se desarrollaba en el cerebro de la rata recipiente. En cambio otras células del mismo paciente que no contenían la proteína CD133, al inyectarlas en el cerebro de ratas normales, no se desarrollaba tumor alguno, aún cuando se le inyectaran 100.000 de estas células (Nature, vol. 432, pág 396, 2004). "Siempre habíamos pensado que todas las células cancerosas eran agresivas, pero ahora sabemos que sólo las que llevan la proteína CD133 son las malvadas", dijo Dick ("Las células troncales cancerosas son las que se multiplican y forman el tumor").

Estas células cancerosas son muy poco frecuentes. De las muestras de sangre de un paciente, se puede separar una célula troncal agresiva entre cientos de miles de células que no lo son y que no desarrollan un tumor. Frente a este hallazgo, muchos pensaron que esta peculiaridad era exclusiva de la leucemia y que sería diferente en los otros tumores sólidos. Pero a poco andar también estas células troncales cancerosas demostraron su existencia por lo menos en dos tipos de tumores sólidos diferentes: cáncer del pecho y cáncer cerebral.

Antes de estos hallazgos, se pensaba que cualquier célula cancerosa se podía comenzar a dividir sin control, manteniéndose en forma indefinida. Es decir, que cualquier célula del tumor que quedara en la sangre, podría reiniciar la enfermedad. Ahora según la "teoría de las células troncales cancerosas", sólo estas podrían reiniciar la enfermedad. Estas células parecen ser demoníacas, ya que tienen una gran capacidad para resistir a la quimioterapia y la radioterapia. Ahora se ha demostrado que son muy eficientes en los procesos de reparación de los daños de su DNA que este tipo de terapia les produce. Basta que una sola sobreviva para que se reinicie la formación de un tumor. Ello ahora explica que una radioterapia puede achicar un tumor hasta hacerlo desaparecer a los rayos X, pero luego reaparecer y terminar matando al paciente (fig.3).

Recientemente este tipo de células troncales se ha encontrado también en otros tumores, como en cánceres del ovario y de la piel. Ante estos hechos, los expertos están divididos. Algunos piensan que estas células troncales tumorales sólo están en algunos cánceres, mientras otros creen que es la regla general para todos los cánceres. Lo cierto es que cada vez se describen las células troncales cancerígenas en nuevas variedades de tumores cancerosos. Recientemente se han descrito en cáncer del colon (New Scientist, 25 de Noviembre, pág. 48, 2006).


Como se transforman en demoníacas

Parece obvio que mutaciones que se producen en los genes que regulan el crecimiento y la diferenciación celular, son los culpables. Con todo, el escenario parece ser diferente en diferentes clases de tumores, pero sin embargo hay algunos principios básicos comunes para todos. Por ejemplo, es necesario que se produzca más de una mutación en su DNA para que la célula troncal normal termine transformándose en cancerosa. Por otra parte, la causa final no siempre es genética. En las células troncales su ambiente o “nicho" puede jugar un rol muy importante. Ellas se están constantemente comunicando con las células que las rodean, las que en condiciones normales están induciendo a que permanezcan sin modificarse. Si las señales cambian, como por ejemplo en respuestas a injurias, las células troncales pueden despachar más células especializadas y estas nuevas células pueden ser troncales cancerosas.

Desde el punto de vista terapéutico es importante distinguir las células troncales normales de las cancerosas, ya que el gran desafío es encontrar drogas que destruyan a unas y no lesionen a las otras. Ya se han encontrado algunas diferencias, las que están siendo tenidas en consideración para encontrar una terapia apropiada. Craig Jordan de la Universidad de Richester en Nueva York ha descubierto que las células troncales cancerosas de pacientes con leucemia mielógena aguda, tienen un sistema de comunicación llamado NF-kappaB, que está permanentemente conectado, lo que no sucede en células sanguíneas troncales normales. "Este es un hallazgo muy interesante, ya que esta es la primera diferencia que se ha constatado entre las células troncales de la leucemia y las células troncales normales, y ello puede ser relevante para buscar un tratamiento", dice Jordan.

Se ven posibilidades de tratamiento

Ya su equipo ha encontrado que el "partenolide", el ingrediente activo más importante de la planta medicinal llamada "feverfew", que se usa para tratar cefaleas y dolores, tiene la propiedad de bloquear una parte fundamental de este sistema de comunicación NF-kappaB. Al tratar las células de la leucemia mielógena aguda con partenolide, hace que las células troncales cancerosas se suiciden, dejando intacta las células troncales normales (Blood, vol. 105, pág. 4163, 2006). Jordan espera comenzar pronto un ensayo con esta droga, en pacientes con leucemia mielógena aguda.

Una segunda diferencia que se ha encontrado, se refiere al gene "Ptem", que generalmente previene la aparición de tumores. Mutaciones que se producen en este gene ayudan a que células troncales normales se transformen en células troncales cancerosas. Es así como bloqueando este gene en ratas, disminuyen las células troncales normales y se incrementen las troncales cancerosas. Simultáneamente estas mismas ratas desarrollan leucemia (Nature, vol. 441, pág. 475, 2006).

En esto también hay una esperanza, ya que tratando estos animales con una droga llamada "rapamycin”, se revierte el efecto de eliminación de gene Ptem, disminuyendo la proliferación de células troncales cancerosas.

Originalmente la droga rapamycin fue aprobada por el Food and Drug Administration de USA para ser usada como inmunosupresora. Ahora está siendo usada en ensayos de pacientes con cáncer, debido a que frecuentemente el gene Ptem está ausente en tumores humanos. Sean Morrison de la Universidad de Michigan en Ann Harbor, piensa que la acción de esta droga podría ser aún mas afectiva si es administrada tempranamente en conjunto con el medicamento llamado Glivec (Gleebee en Estados Unidos). Morrison está ahora tratando la leucemia mieloide mediante esta mezcla de las dos drogas.

Un subtipo de leucemia mieloide, llamada leucemia promieloide, está ahora siendo tratada con ácido retinoico, junto con quimioterapia. Parece que al ácido retinoico obliga a las células troncales mieloideas a diferenciarse hacia células troncales normales. Con esta terapia se está logrando en la leucemia promieloide que el 85% de estos pacientes presenten remisión.

Por otra parte Dick, esta experimentando con anticuerpos inyectados a ratas con leucemia mieloidea producida por la inyección de células de leucémicas humanas. Logra que los anticuerpos se unan a proteínas claves de superficie de células tróncales leucémicas (proteína CD44). Con este tratamiento, les desaparece el cáncer Nature Medicine, vol. 12, pág. 1167, 2006). Más aún, cuando medula ósea de estos animales la inyecta a otras ratas, los animales recipientes no desarrollan leucemia. En cambio, la médula ósea de animales con leucemia mielógena no tratados, al inyectarse a otros animales, si desarrollan leucemia.

Dick piensa que este anticuerpo, que se une a la proteína de superficie CD44, le quita a las células troncales cancerosas su capacidad de renovarse por si mismas, tal vez porque el anticuerpo al bloquear el sistema de comunicación interfiere en la relación entre la célula y su nicho. Las células troncales normales persisten la mayor parte del tiempo en la médula ósea, donde recibe constantemente las señales de las células que rodean su nicho, lo que las mantiene en su estado de células troncales normales. "Las células troncales necesitan estar en su medio ambiente que las mantienen saludables”, dice Dick.

Es así como se esta iniciando el estudio de una nueva paradigma en el conocimiento del cáncer, que se espera pronto pueda dar interesantes resultados. Pero ya se vislumbra que no todos los cánceres son iguales, y que en su desarrollo hay diferentes mecanismos, lo que hace vislumbrar que no va a ser posible encontrar una cura única para todos los cánceres. Por el contrario, parece ser que en el mejor de los casos, se llegará a muchas curas para muchos cánceres.