Se trata de una enfermedad muy cruel y generalizada. Cada año, a nivel mundial, se acumulan aproximadamente 4.6 millones de nuevos casos. Quienes más sufren las consecuencias, no son los enfermos, sino los que lo rodean: los parientes, los hijos, los esposos o los nietos. Ellos viven la angustia de ver a alguien que realmente quieren, cómo rápidamente se deteriora, perdiendo progresivamente su memoria y su personalidad ("Qué se sabe del Alzheimer y qué se espera").

Hasta hace muy poco tiempo, los médicos desconocían las causas de la enfermedad y estaban imposibilitados de ofrecer algo para su tratamiento, y menos para su prevención. Sin embargo, gracias a las numerosas investigaciones de los últimos años, ha habido avances en el conocimiento de su fisiopatología (Fig. 1) y ya comienzan a vislumbrarse posibilidades de tratamientos efectivos, y esperanzas de posibles útiles para su prevención.

Han sido principalmente los avances en la investigación básica los que han permitido ir definiendo y comprendiendo mejor el proceso, hasta llegar a describir neuronas específicamente afectadas que se ubican en diferentes áreas topográficas del cerebro. En ellas se han observado diversas alteraciones patológicas que se expresan en deterioros mentales progresivos. Ahora al cumplirse los cien años desde que se describió el primer enfermo, es oportuno detenerse y hacer un recuento de los avances terapéuticos y especular sobre las perspectivas futuras.


Drogas para su tratamiento

En exámenes microscópicos del cerebro se observa que en ciertas regiones se produce una pérdida de células nerviosas (neuronas). Ello es evidente en el hipocampo (el centro de la memoria), en la corteza cerebral, y en las zonas que tiene que ver con el razonamiento, la memoria, el lenguaje y otros importantes procesos de coordinación cognitiva.

Ya en 1970, los investigadores sabían que las neuronas afectadas correspondían a las llamadas "neuronas colinérgicas". Su nombre se debe a que su intercomunicación (sinapsis) se realiza por un neurotransmisor denominado "acetilcolina". Este es de corta vida, ya que rápidamente se degrada por la acción de una enzima denominada "acetilcolinoesterasa". Conociendo este hecho, es que se han buscado drogas como la "tacrina" y el "donepezil" que actúan inhibiendo la degradación de la acetilcolina después de su liberación en la sinapsis. En la actualidad la tacrina tiene un uso restringido por su toxicidad sobre el tejido hepático.

Otro fármaco de uso actual es la "memantina". Barry Reisberg de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, describió que su administración produce una significativa disminución de los síntomas y detención de la progresión de la enfermedad ("Nueva droga para la enfermedad de Alzheimer"). Se trata de una droga que disminuye la actividad de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA), que responden al neurotransmisor glutamato, cuya sobre actividad puede dañar a las neuronas en los enfermos de Alzheimer (tabla 1).

Durante los ensayos clínicos, tanto los inhibidores de la colinoesterasa como la memantina, han demostrado efectos benéficos, pero modestos. En todo caso ellos son mensurables, tanto por medio de tests cognitivos, como por cambios de comportamiento, o mejorías de rendimientos funcionales cerebrales. Los inhibidores de la colinoesterasa y la memantina pueden administrarse en forma simultánea, ya que se ha observado que al administrarse en conjunto pueden reducirse los efectos secundarios que suelen presentar cuando se administran por separado. Simultáneamente y cuando se hace necesario contrarrestar sintomatologías pertinentes, se pueden también administrar drogas antisicóticas o antidepresivas. Otros preparados farmacológicos cuyo valor terapéutico es dudoso, como es el caso de la vitamina C o la ginkgo biloba, pueden también administrarse, ya que por lo menos no se les conoce efectos adversos.

Alternativas más concretas

Los beneficios relativos de las drogas hasta ahora disponibles, han incentivado la búsqueda de otras alternativas terapéuticas. Ya están en ensayo diversos nuevos compuestos que se ven como promisorios (tabla 2). Hasta ahora, el mayor énfasis se ha concentrado en estrategias destinadas a reducir la patogenicidad del péptido β amieloide, que se acumula progresivamente en el espacio intercelular y que pareciera jugar un rol fundamental en génesis de la enfermedad.

Un primer objetivo ha sido tratar de reducir la producción de β amieloide.
Este se origina a partir de una proteína normal, llamada "Proteína Precursora de Amieloide" (PPA), que en un determinado momento es fraccionada de forma secuencial por medio de dos enzimas, denominadas respectivamente β y γ secretasa (Fig. 2). Primero actúa la β secretasa, generando un corte de la APP, liberando un trozo soluble intracelular y dejando un fragmento también soluble, asociado a la membrana celular. Luego sobre este último actúa la γ secretasa que al cortar el fragmento, libera β amieloide soluble extracelular y un fragmento soluble intracelular (Fig. 2).

Primero fue descubierta la γ secretasa por lo que sobre ella se concentraron los primeros esfuerzos tratando de desarrollar inhibidores de su acción. Ya existen algunos productos que están en la etapa de ensayos clínicos. Las publicaciones de sus resultados han sido escasas, pero se sabe de un compuesto designado como LY450139, que ha sido relativamente bien tolerado y parece que realmente reduce los niveles sanguíneos de β amieloide, pero no los del líquido cefalorraquídeo. Sin embargo el hallazgo no ha entusiasmado mucho por la poca especificidad y los efectos colaterales desagradables que se han observado. Pero se continúa trabajando en el diseño de nuevas drogas que actuando como inhibidores de la γ secretasa producen selectivamente el corte de APP (Fig. 2).

Más tarde, al descubrirse la β secretasa, se ha buscado drogas que puedan impedir su acción, pretendiendo así disminuir la producción del β amieloide. En ensayos realizados en animales de experimentación, el uso de este tipo de drogas parece ser menos peligroso que las que inhiben la γ secretasa. Sin embargo se ha descrito en ratas que la β secretasa desempeña además otras funciones cruciales. Así por ejemplo, al bloquearse se acción en animales de experimentación, se afecta el desarrollo cardiaco, el desarrollo de los nervios periférico y el proceso de la neuro-plasticidad (Fig. 3). Esto plantea dudas acerca de consecuencias negativas que potencialmente podrían acarrearse al utilizar drogas que inhiban su actividad (β secretasa) durante el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Science, Octubre 27, 2006, Pág. 602). Hasta ahora, por razones estructurales, no ha sido fácil diseñar pequeñas moléculas capaces de inhibir la actividad de la β secretasa. Sin embargo las dificultades no parecen insalvables.

Una vacuna contra el Alzheimer

Otro camino que se ha ensayado ha sido el inducir una inmunidad contra el β amieloide. La idea es lograr la producción de anticuerpos contra el β amieloide y de este modo prevenir el ensamblaje de placas de amieloide ("Una vacuna para el Alzheimer"). La experiencia realizada en ratas genéticamente modificadas que reproducían una enfermedad semejante al Alzheimer con depósitos de amieloide en el cerebro, se han logrado resultados muy positivos, previniendo el depósito de β amieloide. Mientras que en las ratas en que este ya se había depositado, se logra una disminución de él. Al microscopio se observaron microglias (células inmunológicas del cerebro) que estaban llenas de amieloide que han captado y removido del tejido cerebral ("Avanza la vacuna contra el Alzheimer").

Con estos antecedentes se iniciaron experiencias en humanos, observándose que los pacientes que desarrollaban anticuerpos lograban mejorar ciertas medidas cognitivas y aminoraban anormalidades del líquido cefalorraquídeo. Con todo el ensayo se suspendió porque en un 6% de los pacientes inmunizados se desarrolló un cuadro de meningo-encefalitis (Science, Noviembre 3 del 2006, vol. 314, pág. 782). Se pensó que esta complicación había sido provocada por los linfocitos T ayudadores, por lo que ahora se está tratando de impedir esta respuesta inmune de las células T, pero al mismo tiempo preservando el efecto benéfico de los anticuerpos desarrollados contra el β amieloide.

Otra aproximación, para eludir la respuesta de las células T, ha sido el usar una inmunidad pasiva, administrando directamente un anticuerpo anti β amieloide. En la actualidad esto ya se esta ensayando sin que se observen efectos adversos. Se espera conocer pronto los resultados clínicos (J. Neuroscience, Vol. 26, Pág. 5340, 2006). Del mismo modo, ahora se está también ensayando una nueva versión de la vacuna con una proteína β amieloide más corta, que la hace más soluble y menos tóxica. También en ella se han cambiado algunos aminoácidos que parecen haber inducido la reacción inflamatoria observada con la primera vacuna ("Se reinicia la vacuna contra el Alzheimer"). Parece que administrando el β amieloide en forma que sea absorbida por la mucosa nasal, no se produciría el efecto adverso de las células T.

Más allá del amieloide

No sólo se ha investigado en la posibilidad de inhibir la formación de β amieloide, sino también en la posibilidad de utilizar otros fármacos que actúen en etapas diferentes del proceso. Sabiendo que la disminución de la producción de "Factor de Crecimiento Nervioso" (FCN), puede contribuir en la enfermedad de Alzheimer a la pérdida de neuronas colinérgicas, se ha propuesto potenciar la acción del FCN a través de varias estrategias. Una de ellas ha consistido en modificar genéticamente fibroblastos del paciente, a los que se les introduce el gene codificador de NGH utilizando un virus como transportador del gene. Luego estos fibroblastos modificados se implantan en el cerebro del paciente ("Terapia Transgénica para el Alzheimer"). Siguiendo este procedimiento se han tratado ocho pacientes, siendo el procedimiento bien tolerado, observándose una mejoría en el rendimiento cognitivo (Nat. Med., Vol. 11, Pág. 551, 2005).

También han sido ensayadas otras drogas, como por ejemplo "Drogas AntiInflamatorias no Esteroidales (NSAIDs), que tienen en común una capacidad inhibitoria sobre el tipo de enzimas llamadas Ciclo-Oxigenasa (COX), necesarias para la síntesis de prostaglandina (“La aspirina: Algo más que una droga”) y la estatina, droga que se usa para bajar el colesterol sanguíneo. A ellas se llegó por estudios retrospectivos, en pacientes que tomaban estas drogas por largo tiempo, en los que se observó que disminuyen los riesgos de desarrollar Alzheimer. Las NSAID tiene un efecto anti β amieloide y también propiedades anti-inflamatorias. Se piensa que su efecto se debería precisamente a una acción anti-inflamatoria ("El Alzheimer y la inflamación cerebral").

Últimamente otras drogas se han recomendado para aminorar los síntomas. Algunas de ellas efectivamente actúan sólo sobre los síntomas, pero otras parecen actuar específicamente sobre la enfermedad (tabla 2).

Alternativas futuras

El progreso de la investigación básica ha pavimentado el camino para el desarrollo de nuevas drogas y es así como han estado surgiendo nuevas estrategias de tratamiento. Algunos investigadores sospechan que parte de la neurotoxicidad sería debida a la producción de radicales libres, moléculas químicas muy reactivas que dañarían a las proteínas y lípidos de la pared celular ("El Alzheimer y los antioxidantes"). Si esto fuera cierto, la administración de antioxidantes pudiese ser útil. Sin embargo, el uso de la vitamina C y la vitamina E no parecen haber dado resultados satisfactorios que fueran medibles ("Mitos y realidades de los antioxidantes"). Es posible que el ensayo de otros antioxidantes, que ya se están ensayando, como Q10 y curcumin, pueda tener efecto más tangible. Talvez en el futuro sea factible activar factores antioxidantes intrínsecos que pudieran ser más efectivos que los administrados como drogas.

Mucho se ha hablado que las células troncales podrían ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, más allá de la discusión de los problemas éticos que involucra su utilización, hay todavía muchas interrogantes acerca de la potencialidad real de ellas. ¿Podrán integrarse estructural y funcionalmente al tejido cerebral? o ¿producirán efectos independientes, como liberación de neurotrofinas u otros elementos biológicos? Probablemente estas y otras preguntas van a tomar tiempo antes de contestarse.

Conclusiones

Cuando en el decenio 1990 se describieron por primera vez las secretasas que producían el β amieloide, muchos pensaron que la solución estaba próxima. Ahora, estamos más circunspectos al haber comprobado que el problema es complejo y que posiblemente se va a requerir no de una droga sino de varias simultáneamente.

Ahora se reconoce la importancia de factores genéticos en el desarrollo de la enfermedad, habiéndose identificado la presencia del alelo del gene de la apoproteína E que tendría que ver con su causa ("Genes, el genoma y enfermedad"). En este sentido es interesante la historia del paciente con enfermedad de Alzheimer con una mutación genética que le causaba una sobre producción de β amieloide, y otro paciente con dos alelos (ε4) de la apoproteína E, más una historia de un trauma craneano que habría desencadenado la enfermedad. Ellos en el futuro podrían beneficiarse por dos vías diferentes: uno bajándole la producción de beta amieloide por manipulación genética y el otro desarrollando drogas que puedan bloquear la producción de apoproteína E, bloqueando el gene respectivo. Mecanismos de terapia de genes que en el futuro podrían aportar en el tratamiento de esta enfermedad.

Si se continúa investigando como hasta ahora, es muy posible que para el próximo aniversario de la Enfermedad de Alzheimer (o antes) ya se haya encontrado una solución.



Bibliografía:

a.- Roberson, Erik y Mucke Lennart.: 100 Years and Counting: Prospects for Defeating Alzheimer`s Disease. Science, vol.314, pág. 781, Noviembre 3, 2006.

b.- Glave Charkes.: Avoiding Collateral Damage in Alzheimer`s Disease Treatment. Science, vol. 314, pág. 602, Octubre 17, 2006