La vida primitiva comenzó a relacionarse con el oxígeno hace 2.5 mil millones de años atrás, cuando aparecieron micro organismos capaces de convertir la energía solar en energía química, mediante uniones de carbón. En el proceso llamado de fotosíntesis, reacciona el dióxido de carbono y el agua formando glucosa, con liberación de O₂ como sub-producto de la reacción. (Evolución de la fotosíntesis). Paulatinamente los micro organismos fotosintéticos fueron prosperando y multiplicándose y como consecuencia de ello se fue incrementando también la concentración de oxígeno en la atmósfera de la Tierra (fig. 1).

Hace 1.5 mil millones de años, dentro de las células eucarióticas (células con núcleos) se incorporaron las mitocondrias, organelos que en un comienzo pudieron haber sido un parásito, pero luego pasaron a ser parte constituyente de las mismas. En ellas es donde se oxida la glucosa degradándose hasta dióxido de carbono y agua, completando de esta forma el ciclo de la energía. De este proceso respiratorio mitocondrial resulta la formación de una gradiente de protón que se va utilizando para sintetizar 5 trifostato (ATP).

Una tercera etapa evolutiva fue la aparición de los primeros organismos multicelulares, lo que ocurrió hace 0.5 mil millones de años atrás. En la misma forma que la primera evolución de los micro organismos eucarióticos fue dependiente del establecimiento previo de la fotosíntesis, la evolución de los multicelulares fue dependiente de la recuperación de la energía altamente eficiente contenida en las uniones químicas de la glucosa a través del proceso de fosforilación oxidativa, la que comparada con la glicólisis anaeróbica produce 18 veces mas de ATP por mol de glucosa, con lo que se provee de la energía necesaria para el desarrollo y mantención de los organismos multicelulares (ciclo de Krebs) (Fig.2). (Combustible para la vida. Energía solar)


Pero la utilización del oxígeno como sustrato para la producción de energía tiene sus riesgos. Los electrones que se transfieren a través de la respiración mitocondrial en definitiva reaccionan con el oxígeno para formar agua, proceso que es catalizado por el citocromo C oxidasa. Una fracción de los electrones escapa de la cadena respiratoria y se combina prematuramente con el O₂, resultando en la generación de radical súper oxido, que posteriormente se convierte a peroxido de hidrógeno por la acción de la superoxidismutasa. Esta especie de oxigeno es muy reactivo y oxida los lípidos, los ácidos nucleicos y las proteínas, llegando a producir una disfunción celular o aún la muerte de ellas (Los radicales libres: los manipuladores de la química). La disminución o aumento de la concentración celular del oxígeno en forma aguda (hipoxia o hiperoxia respectivamente) lleva a una generación excesiva de especies de oxígenos reactivos. Este hallazgo implica que la eficiente función respiratoria de la cadena ocurre en un rango muy limitado de concentración de oxígeno. La hipoxia puede también resultar en una deficiente producción de ATP debido a limitación del substrato. Es por ello que todos los organismos eucarióticos deben mantener una prolija homeostasis del oxígeno y este requerimiento es un principio crítico para los organismos superiores que se han ido ajustando a través de la evolución y la biología.

Últimamente se ha logrado un avance notable en el conocimiento de los mecanismos moleculares de regulación de la oxigenación celular, cuyo control en último término radica en el núcleo celular donde llegan los diferentes mensajes que se traducen en transcripciones de genes. Es así como se ha individualizado un factor de trascripción específico denominado HIF-1 (Factor Inductor de Hipoxia) que juega un rol esencial en mantener la homeostasis del oxígeno en los organismos multicelulares, llevando a controlar en cada célula la expresión de cientos de genes y como en ellos existen diversos tipos de células con diferentes funciones, es muy probable que el HIF-1 controle un total de miles de genes (Science, vol. 318, pág. 62, 2007).


En qué lugares actúa

El HIF-1, está también presente en el gusano de tierra (Caenorhabditis elegans) que sólo esta formado por unas mil células y es tan pequeño y simple que cada una de ellas obtienen el O₂ por difusión directa desde la atmósfera. Cuando se mete bajo la tierra para buscar nutrientes el O₂ no está disponible y se le produce una hipoxia lo que hace que el HIF-1 medie en la expresión de genes que codifiquen enzimas transportadores de glucosa y enzimas glicolíticas que catalicen la producción anaeróbica de ATP a través de la fermentación de la glucosa a ácido láctico.

En las células de mamíferos también el HIF-l regula la síntesis del acetil coenzima A (Co A) en la mitocondria. La evolución de animales más complejos requiere del desarrollo de estructuras y mecanismos fisiológicos que optimicen la concentración de oxígeno en cada una de las células. Así por ejemplo, en la Drosophila melanogaster esto se logra en los túmulos traqueales desde donde el oxígeno es trasportado al interior del organismo. En los mamíferos en cambio, el desarrollo del sistema circulatorio y pulmonar distribuye el O₂ a cada una de los trillones de células que forman el organismo. El desarrollo de estos sistemas, tanto antes del nacimiento como después de él, está controlado por el HIF-1. En resumen en todas las especies el HIF-1 media en el desarrollo y la fisiología lo que les ha permitido a las células el sobrevivir a la deprivación de O₂

En la especie humana el prosperar y multiplicarse se ha asociado con una prolongación de la expectativa de vida. El Homo sapiens ya no fallece de infecciones o inanición, sino a consecuencia de enfermedades cardiovasculares y neoplasias, donde la edad, el exceso calórico y la inactividad juegan un rol etiológico importante. La ateroesclerosis de las coronaria y de las grandes arterias, son causantes de infartos e isquemia con déficit de O₂ y glucosa y acumulación de metabolitos tóxicos en los tejidos afectados. La experiencia en animales jóvenes demuestra que la deprivación de oxígeno en células isquémicas induce respuestas homeostáticas adaptativas, como por ejemplo el incremento observado de la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular y otras citoquinas angiogénicas que promueven la mayor irrigación de los tejidos. Desgraciadamente estas respuestas se ven disminuidas como resultado del envejecimiento, la ateroesclerosis, el cigarrillo, la diabetes y la hipertensión. Pero las investigaciones que se han estado desarrollando en los últimos años en relación a la regulación de la oxigenación, abren interesantes perspectivas terapéuticas que ya podrían ser útiles en las isquemias por obstrucción arterial. Por otro lado las células cancerosas desarrollan también mecanismos adaptativos mediados por HIF-1 que les permiten sobrevivir, proliferar, prefundir e invadir otros tejidos. Se piensa que bloqueando estos procesos se puede llegar también a disponer de drogas que impidan el desarrollo de los tumores malignos limitando la disponibilidad de oxígeno.