Veinte años de inmunidad innata
( Creces, 2010 )

Un nuevo sistema inmunológico innato, descrito hace 20 años, está concentrando un creciente interés, dadas las enormes perspectivas clínicas y terapéuticas que se abren para el tratamiento y prevención de enfermedades inmunológicas como también de los procesos inflamatorios, las enfermedades degenerativas e incluso el cáncer.

Hace veinte años, el inmunólogo Charles Janeway, de la Universidad de Yale, emitió la hipótesis que un organismo infectado por gérmenes era capaz de reaccionar rápidamente detectando al agresor mediante receptores ubicados en algunas células inmunológicas. Ello porque estas reconocían fragmentos genéricos de proteínas pertenecientes a diferentes tipos de gérmenes, y de acuerdo a ello, podian iniciar respuestas defensivas inmediatas. Hasta ese entonces los inmunólogos habían considerado sólo a los linfocitos T y B, que detectaban antígenos específicos y a partir de ellos ponían en marcha una secuencia de mecanismos defensivos de defensa y formación de anticuerpos cuyo efecto perduraba a largo plazo. Lo que Janeway postulaba, era que antes que esto ocurriera, existían otros mecanismos celulares menos específicos, pero más rápidos, que detectando estructuras comunes de los diferentes microorganismos invasores permitían iniciar inmediatamente una secuencia de mecanismos defensivos. De este modo, existirían dos sistemas inmunológicos: el primero, innato, rápido, capaz de detectar estructuras comunes de las proteínas de los gérmenes invasores y en base a ellos iniciar una inmediata línea defensiva y un segundo, adaptativo, mucho mas específico, pero mas lento, a cargo de los linfocitos T y B, que estructuran un ataque directo al germen invasor, con efectos permanentes a largo plazo. (Figura 2)

La predicción de Janeway, se ha ido consolidando, tanto por las comprobaciones de los mismos hallazgos por parte de otros investigadores, como también por los nuevos aportes que se han ido agregando, clarificando su funcionamiento. Con ello se ha abierto un nuevo campo que está revolucionando la inmunología. Tanto ha sido el interés de los inmunólogos, que las publicaciones aparecidas durante los últimos años, ya han sobrepasado las 5000. Algunas más recientes, a parte de confirmar lo anterior, demuestran que el nuevo sistema es de tal trascendencia, que en su ausencia el sistema inmunológico adaptativo convencional no puede funcionar. Se necesita previamente que el sistema defensivo innato e inicie con el reconocimiento previo del invasor, para luego perfeccionar la individualización más fina, con el ataque específico y efectivo del germen invasor.

En este sistema innato, son otras las células inmunológicas efectoras: las células dendríticas, los macrófagos y los neutrófilos y muchas otras células inmunológicas en los tejidos afectados. Ellas detectan trozos de estructuras específicas de los gérmenes invasores. Actúan rápidamente, dándole tiempo al sistema adaptativo, de por si más lento pero más específico, para que inicie su tipificación y destrucción, hasta llegar a producir anticuerpos que los destruyan y actúen ante nuevos ataques. (Figura 2) (Armonía entre inmunidad innata e inmunidad a largo plazo).

El sistema innato

El sistema inmunológico innato está genéticamente programado para reconocer determinadas estructuras de proteínas constituyentes de los diversos tipos de micros organismos invasores. En contraste, el sistema adaptativo de los linfocitos T y B, utilizando receptores de antígenos, que no está programado genéticamente, que se adaptan las defensas de acuerdo a la individualización de cada agente patógeno con la consecutiva producción de anticuerpos específicos (de allí su nombre de inmunidad adaptativa). Los receptores del sistema innato, que detectan estructuras moleculares invariables, están ubicados en diferentes posiciones de determinados linfocitos del sistema (células dendrítica, macrófagos monocitos y también en otras células que constantemente están patrullando el organismo). Pueden estar en su membrana plasmática (receptores de transmembrana), o en su interior (receptores citosólicos).


Se han descrito tres familias:

a.- Los receptores transmembrana que incluyen la familia de los llamados Toll, o TRLs (palabra alemana que significa “extraño”). En los mamíferos estos se expresan en la membrana plasmática, o en los organelos endosomales/lisosomales. Reconocen principalmente bacterias, hongos y protozoos y pueden también detectar virus. En términos generales se les ha llamado “Toll-like” receptor, y ya se han descrito trece diferentes. Cada uno reconoce, ya sea ciertos componentes químicos secretados por los organismos invasores o estructuras químicas propias de ellos. En un comienzo no se lograba comprender como funcionaban estos receptores y como podían contribuir al proceso inmunitario. Pero ahora se sabe que en cada caso reconocen moléculas que son importantes para la sobrevida de las bacterias, virus, hongos y parásitos. Así por ejemplo, un TRL puede reconocer componentes específicos que son propios de bacterias Gram negativas (TRL4). Otros pueden reconocer el acido liteicoico, de bacterias Gram positivas, además de lipoproteinas bacterianas (TRL1/TRL2 y TRl2/TRL6), o una proteína llamada flagelina (TLR5). En cambio, TRLs endosomales preferentemente detectan ácidos nucleicos de virus por su característica de doble hebra de RNA (TRL3) (figura 3). Tan pronto como los TRLs, ubicados en las células patrulleras, reconocen al agresor, ponen en marcha los mecanismos de ataque. Para ello envían mensajes para la producción de gama de citoquinas, las que arrojan al torrente circulatorio, reclutando nuevos macrófagos y células dendríticas, además de otras células inmunológicas que en conjunto atacan al microorganismo merodeador. Son estas mismas citoquinas liberadas, las que producen los síntomas clásicos de infección, fiebre y síntomas clínicos semejantes a cuadros gripales. Todo ello, finalmente termina activando las células B y T, iniciando la interacción entre el sistema inmunológico innato y el adaptativo. (Las defensas inmunológicas innatas), y (Más sobre las defensas inmunológicas innatas).

b.-. Los receptores intracelulares, citosólicos, están representados por la familia RIG (RIG-1-like-receptors o RLR), que detectan en su interior, fundamentalmente virus. Los virus son parásitos intracelulares, que infectan a todos los organismos, desde unicelulares, como bacterias a células humanas. Su evolución representa una lucha constante entre el virus y la célula huésped, ya que este es un parásito perfecto. Para multiplicarse necesitan reprogramar en su provecho a la célula huésped. Pero ello tiene su límite por la oposición que presentan las defensas antivirales del huésped. La familia RLR tiene tres miembros: “el ácido retinoico inducidle del gene I” (RIG-I). “el gene 5 de diferenciación asociada de melanoma” (MDA5) y el llamado “laboratorio de genética y fisiología 2” (GLP-2). Estas proteínas citoplasmáticas, poseen la habilidad de reconocer virus a través de la estructura de sus ácidos nucleicos. Para ello debe previamente diferenciarlos de los propios RNA celulares que en su interior son muy abundantes. La responsabilidad de la detección descansa en RIG-I y en el MDA5. Basándose en que el virus en su proceso de replicación requiere de una etapa intermedia de una formación de RNA de doble hebra (dsRNA), lo que es una estructura molecular considerablemente diferente a las estructuras de su propio RNA (y de todos los RNA del genoma de las células de mamíferos), estos receptores lo registra como muy extraño, lo que les permite diferenciar el RNA viral del propio RNA. (La inmunidad innata es capaz de distinguir en DNA viral). Con ello la célula desencadena la defensas antivirales que inician su acción, enviando al núcleo señales para la transcripción de proteínas antivirales, como interferones α, interferón β, interleukinas β y diferentes otros mecanismos intrínsicos que dificultan la multiplicación del sRNA viral. Recientemente se ha demostrado la importancia, del receptor RIG-1, ya que ratas deficientes de esta proteína receptora, son altamente susceptibles a infecciones por determinados virus. Lo mismo ocurre con la deficiencia del MDA5, que aumentan la susceptibilidad de infección por otros tipos de virus.

c.- Finalmente otra familia de detectores son los llamados receptores NOD (NOD-like receptors, (NLR)), que representan una larga familia de censores intracelulares que detectan señales provenientes de patógenos y también de situaciones de stress. Los NLRs son proteínas multidominios, que contienen un dominio de C-terminal rico en leucina, otro dominio con un nucleótido central y un dominio efector N-terminal (NLR). Es esta la familia mas recientemente incorporada y por su multiplicidad de acciones son las que en la actualidad presentan más incógnitas a los investigadores. No sólo se han señalado como receptoras del sistema inmunológico innato, sino que además, activan los llamados inflamasomas, complejos de estructuras proteicas que inducen procesos proteolíticos liderados por citoquinas inflamatorias, hasta lograr la muerte celular por apoptosis. Las proteínas NLR se encuentran ampliamente difundidas en la naturaleza. En las plantas comparten estructuras similares con un grupo de genes que les confieren resistencia a infecciones causadas por hongos, virus, parásitos e insectos patógenos, llegando a inducir la muerte de las células afectadas. En las especies animales, las proteínas NLR se encuentran también ampliamente distribuidas, en especies tan diversas como los erizos de mar y los humanos. Los NOD han emergido rápidamente como reguladores centrales de la inmunidad y de la inflamación, ya que pueden activar respuestas inmunes de muchos tipos de efectores, incluyendo incluso inmuno globulinas M (IgM), IgG y respuesta anticuerpos IgA; linfocitos T ayudadores (Th1), siendo así la principal conexión entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa, pudiendo despertar la acción de los linfocitos T. Su hallazgo ha sido de gran interés en el campo terapéutico, ya que sus receptores citosólicos parecen como importantes para enfermedades humanas, especialmente por su asociación con alteraciones genéticas inmunológicas, como por ejemplo la enfermedad de Crohn (un tipo de inflamación del intestino) y el síndrome Blau, una granulomatosis inflamatoria. Pero por el hecho que los NLR son importantes determinantes de desordenes de inflamaciones en los seres humanos, han despertado gran interés por la posibilidad de desarrollo de terapias inmunológicas dirigidas a estructuras moleculares.

Con todo, este nuevo sistema inmunológico, innato deja aún muchas incógnitas por resolver. Una fundamental es que los receptores de transmembrana o sistosólicos, no sólo detectan estructuras de gérmenes patógenos, sino también las estructuras microbianas de gérmenes nopatógenos. ¿Cómo entonces discriminan a los gérmenes comensales de los patógenos? ¿Por qué atacan sólo a estos últimos? Necesariamente, antes de actuar, deben realizar una discriminación previa entre unos y otros. La pregunta es especialmente importante para los numerosos gérmenes que colonizan el tubo digestivo. Esto ya está siendo objeto de numerosos estudios. Es también importante saber porqué este sistema en ocasiones se sobre estimula, llegando a producir una verdadera “tormenta de citoquinas”, con grave daño para el tejido pulmonar, como las que han producido la muerte en enfermos contaminados por el virus H5N1, causante de la gripe porcina, o el grave daño pulmonar que en ocasiones provoca la bacteria Legionella, o el daño hepático que producido por el virus de la hepatitis C, o la sobre reacción de una sepsis que termina con la vida del paciente. Seguramente que en todo ello está involucrado este nuevo sistema inmunológico innato y es por ello que se puede preveer un creciente interés de los especialistas en los próximos años.




Bibliografía:

Recognizing the First Responder. Especial Report Innate Immunity.
Science vol. 327, pag. 283, 2010.


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