La mayoría de los mamíferos presenta diferencias evidentes entre macho y hembra, debido al desarrollo diferenciado de los genitales internos y externos así como de características extragenitales, como tamaño corporal, tono de voz y distribución de tejido adiposo. Además es también notorio en muchas especies, entre ellas la humana, que distintas características de la conducta se manifiestan diferentemente según el sexo de los individuos.

El cerebro es el órgano principal de regulación del comportamiento, y la conducta es el producto principal de dicha función. Las diferencias sexuales que se observan en la conducta de los individuos de una especie ¿tienen un origen biológico?, ¿hasta qué punto es distinto el cerebro en macho y hembra?, ¿cuándo y cómo se originan las diferencias? Estudios de biología celular, acción hormonal e histología permiten dar algunas respuestas a estas preguntas, las cuales por el momento, en general, son aplicables a animales de experimentación.


Dimorfismo sexual

A pesar de que la expresión del material genético en los tejidos de macho y hembra puede dar origen a diferencias tan obvias, el patrimonio genético de ambos individuos es muy semejante, con excepción del cromosoma específico del macho, el cromosoma Y. La función principal de este cromosoma es determinar la diferenciación testicular; en su ausencia se desarrollan los ovarios. Los productos de secreción de las gónadas (ovario y testículo) son responsables del "dimorfismo sexual", que corresponde en general a cualquier diferencia en la forma que se manifiesta entre los componentes de una especie bisexuada, ya sea que se manifieste morfológica o molecularmente.

En muchas especies, el sistema nervioso central (SNC) forma parte integral del proceso reproductivo a través del control de la función endocrina y de la conducta. La diferenciación sexual en la función nerviosa central representa la manifestación de interacciones complejas entre diferentes factores, entre los cuales son de fundamental importancia las hormonas secretadas por las gónadas (fig.1).

Evidencias experimentales de muy variado origen indican que hay gran número de funciones cerebrales que se manifiestan diferentemente de acuerdo al sexo. Algunas de estas funciones, así como los animales en que se han estudiado, se señalan en la tabla 1.

Aunque no se discutirán mayormente estos ejemplos de diferenciación sexual funcional, hay que señalar tres generalidades importantes. Primero, el período de diferenciación sexual varía de especie en especie y puede ser pre, peri o pos natal, dependiendo aparentemente del nivel de maduración del SNC al nacimiento. Segundo, incluso en una misma especie, la diferenciación sexual de una función dada con respecto a otra puede diferir temporalmente en términos de sensibilidad hormonal y de identidad de la hormona responsable de la diferenciación. Finalmente, puede haber evidencias para la diferenciación sexual de una función dada en una especie, pero no en otra.


Regulación de secreción de gonadotrofinas

Los primeros estudios experimentales que indicaron la importancia de la acción hormonal sobre la diferenciación sexual del SNC, se desarrollaron hace ya más de 60 años. Pffeifer demostró en ratas que el esquema de secreción de gonadotrofinas (hormonas secretadas por la pituitaria), que es característico del macho adulto, dependía de factores liberados por los testículos durante los primeros días de vida posnatal. Así, el desarrollo de este tipo de secreción de gonadotrofinas podía inducirse en hembras genéticas, mediante el trasplante de un testículo poco después del nacimiento, mientras que la castración de ratas machos durante ese mismo período determinaba el desarrollo de un patrón de secreción de gonadotrofinas típicamente femenino en el individuo adulto.

Con la demostración posterior de que la función secretora de la pituitaria está regulada por el hipotálamo, se hizo evidente que el testículo debía influir en el desarrollo de centros ubicados en el cerebro. Durante los últimos 20 años se ha llegado a establecer que el área media preóptica (AMPO) del hipotálamo es fundamental para el control de secreción de gonadotrofinas. En la rata, esta área es funcionalmente distinta en el macho y en la hembra; una sola dosis de testosterona (T; principal asteroide secretado por los testículos) suministrada a hembras durante la primera semana de vida bloquea permanentemente la ovulación en la edad adulta. Este tipo de observación ha llevado a concluir que independientemente del sexo genético, el cerebro perinatal aunque sexualmente no diferenciado y bipotencial, estaría organizado intrínsecamente para sostener la función cíclica o femenina.

Se ha aceptado el hecho de que los esteroides gonadales ejercen un efecto sobre el cerebro, ya sea de activación (transitorio) o de organización (permanente). El efecto de activación por esteroides se explica asumiendo que dichas hormonas pueden ser captadas por algunas neuronas que tienen receptores específicos para ellas; el complejo esteroide-receptor modifica la expresión genética de la neurona, lo que determina cambios en la actividad metabólica celular. La acción de organización de los esteroides gonadales es prácticamente desconocida, aunque la evidencia indica que esta acción permanente está determinada también por el mecanismo de receptor específico.

Estudios realizados con técnicas de cultivo de tejido de hipotálamo han permitido concluir que los esteroides ejercen una acción trófica sobre algunas neuronas. Esta acción se puede manifestar diferentemente según las áreas del SNC, por ejemplo promoviendo división celular de algunas neuronas, prolongando la sobrevida de otras o modificando el crecimiento y diseño de sinapsis. El conjunto de estas acciones, que además se presentan en una relación temporal definida, determina finalmente una vía neuronal sexualmente dimórfica.

El dimorfismo estructural que resulta de la acción transitoria y permanente de los esteroides sobre la diferenciación del SNC, es en realidad muy sutil y ha sido detectada en la mayoría de los casos sólo en la ultraestructura del tejido. En distintas especies se han descrito varios ejemplos de dimorfismo estructural del SNC que tienen significado funcional en zonas como hipotálamo, área preóptica, amígdala y médula espinal.


¿Que molécula produce la masculinización?

Una observación paradojal respecto a los efectos irreversibles que produce testosterona sobre el SNC es que se requiere, al menos en la rata, la transformación intraneuronal de la molécula androgénica en estradiol; así, la hormona que determina por último, la diferenciación masculina del cerebro es en realidad la hormona considerada femenina por antonomasia. La importancia del estradiol se ha demostrado por distintas aproximaciones experimentales. Por ejemplo, se ha observado que implantes intrahipotalámicos de estradiol o testosterona son igualmente efectivos para determinar masculinización, mientras que andrógenos que no pueden transformarse en estradiol, como 5 a - dihidrotestosterona (DHT), no producen masculinización. El requerimiento de estradiol para la masculinización de muchas funciones neuronales presenta gran variación interespecie. En algunas especies, incluidos los primates y en menor proporción en los roedores, algunos comportamientos masculinos parecen depender específicamente de testosterona, mediante la interacción con receptores para andrógenos.

La perspectiva clásica de diferenciación sexual asume que el cerebro es inherentemente femenino, o por lo menos bipotencial, y que incluso sin estímulo hormonal se desarrolla como femenino; sin embargo, antecedentes experimentales permiten postular que el estradiol también interviene en la determinación del desarrollo del cerebro femenino. Así, por lo menos en la rata, el cerebro sería neutro y dependiente del estradiol para el desarrollo normal femenino. En todo caso, la exposición a niveles mayores de estradiol es necesaria para la diferenciación masculina del cerebro.

Según lo anterior, tanto la masculinización como la feminización serían procesos activos que requieren la inducción por esteroides. Cambios en la proporción de estrógenos y andrógenos, a través de diferente exposición a estos esteroides determinarían la dirección de los modelos de diferenciación subsiguientes, tal como se señala en la Figura 2.


Proyecciones de estos conocimientos

La demostración de que ciertas áreas del SNC dependen de factores del medio (hormonas) para su desarrollo tiene profundas consecuencias para la neurobiología; consideremos solo dos: la plasticidad del cerebro adulto y la diferenciación sicosexual humana.

Con respecto al primer punto: ¿los efectos morfológicos de los esteroides se limitan sólo al período de desarrollo? Alguna evidencia experimental permite contestar que probablemente no. Estudios con estradiol en ratas adultas han demostrado que el esteroide induce sinaptogénesis en la pubertad o luego de lesiones centrales. En resumen, se podría suponer que las hormonas pueden influenciar la morfología neuronal a lo largo de toda la vida. Los efectos de las hormonas gonadales podrían ser más dramáticos durante el desarrollo, pero no estar restringidos sólo a ese período.

Finalmente, con respecto a la diferenciación sicosexual humana, es posible que los factores hormonales también afecten el desarrollo del cerebro humano, pero en nuestra propia especie los factores ambientales de experiencia y educación contribuyen fuertemente a moldear la sicosexualidad adulta. La comprensión de la diferenciación sicosexual humana se complica aún más por el hecho de que obviamente la experimentación no es posible.

El estudio de algunos "experimentos de la naturaleza" permite indirectamente suponer que el medio hormonal prenatal determina el sustrato neural sobre el cual actúan los factores de experiencia posterior. De estos estudios, quizás el que mejor apoya la posible función de las hormonas en el desarrollo sicosexual humano, corresponde a individuos con el síndrome de deficiencia de 5 -a - reductasa; individuos llamados localmente "huevos doce" (testículos a los 12 años). En este caso los individuos, hombres genéticos, no pueden transformar testosterona en DHT, que es la molécula androgénica responsable de la masculinización de los genitales humanos, pero sí a estradiol, que como hemos visto masculiniza el SNC. Los individuos presentan al nacer y durante la infancia genitales semejantes a los femeninos, lo que hace suponer que son niñas y son criados como tales. Sin embargo, en la pubertad hay descenso de testículos y desarrollo de genitales masculinos y las "niñas" cambian su sicosexualidad a totalmente masculina. En este caso al menos, se concluyó que la exposición del cerebro a condiciones hormonales (prenatal, posnatal y peripuberal) permite contrarrestar las condiciones de educación.

Incluso son más difíciles aún de interpretar en relación con la diferenciación sexual, sicosexualidades atípicas que no se relacionan con desarrollo anormal de genitales, como la homosexualidad o la transexualidad. Estudios hicieron suponer 1 posibilidad de participación de medio hormonal prenatal en 1 manifestación de tal tipo de sicosexualidades.

Esta interpretación se basa en el concepto de diferenciación sexual del control de secreción de gonadotrofinas (tal como se ha discutido anteriormente para la rata). El estudio se realizó en voluntarios sanos, hombres y mujeres con orientación permanente heterosexual y en hombres con orientación permanente homosexual. A todos ellos se les administró una preparación de estrógeno cuyo efecto reconocido es aumentar la concentración circulante de una gonadotrofina (LH) en las mujeres, pero no en los hombres. Se observó que en los hombres homosexuales, el patrón de secreción de la gonadotrofina fue intermedio a aquel obtenido en hombres y mujeres heterosexuales (Figura 3); sugiriendo que la respuesta facilitada de LH a estradiol podría ser un "marcador fisiológico para algunos tipos de homosexualidad".

La interpretación de estos dos ejemplos, sin embargo, está sujeta a mucha controversia, pero indican la probabilidad de que el medio hormonal prenatal influencie el sustrato neural sobre el cual actúan los factores de experiencia y educación posterior. Tal vez la pregunta no debería ser si las hormonas influyen o no sobre el desarrollo del cerebro humano, sino cómo la experiencia interactúa con el sustrato neutral para contrarrestar o reforzar los efectos de organización de los esteroides gonadales.



Dra. Ana María Pino

INTA U. de Chile.