Resulta fácil predecir la ventaja de poseer una forma definida. Aunque nuestra forma es característica, cambia amplia y sutilmente a lo largo de nuestra vida, de tal modo que una persona vieja, se ve vieja y no solamente madura. Todo esto es el reflejo de cambios en nuestro tejido conectivo (TC), el cual debe ser capaz de resistir tanto fuerzas de tensión como de compresión para permitir la persistencia de una forma.

En los primeros pasos de la evolución de los organismos multicelulares, dos o más células estuvieron juntas compartiendo la tarea de vivir. La estructura que las ayudó a mantenerse en contacto permitió la comunicación entre ellas y fue lo suficientemente fuerte para resistir el impacto del medio ambiente. Al evolucionar las células, también evolucionó el TC para responder a tareas más difíciles.

El TC comprende una matriz extracelular y diversos fenotipos celulares (fibroblastos, macrófagos, adipocitos, etc.). La cantidad de TC en los órganos varía ampliamente: piel y huesos están compuestos principalmente por tejidos conectivos, mientras que el cerebro y la médula espinal contienen muy poco. Más aún, las cantidades relativas de los diferentes tipos de macromoléculas de la matriz como ellas están varía enormemente dando lugar a una diversidad de formas, cada una adaptada a los requerimientos funcionales de cada tejido.

Así, la matriz puede estar calcificada dando lugar a estructuras como huesos o dientes, o puede asumir un ordenamiento cristalino para formar la matriz transparente de la córnea u organizarse en fibras de colágeno en los tendones, lo cual les da una enorme fuerza tensil.

En la matriz del TC se encuentran 2 tipos de componentes principales: fibras y elementos no fibrilares. Las fibras están constituidas por los colágenos intersticiales tipo I, II y III y por elastina. Los elementos no fibrilares corresponden a colágeno IV, fibronectina, laminina y proteoglicanos.

Estos últimos están formados por una red de cadenas de glicosaminoglicanos, que se encuentran covalentemente unidos a proteínas y constituyen un gel hidratado interfibrilar (Fig. 1).

Las fibras resisten las fuerzas de tensión determinando el tamaño máximo de los tejidos y el gel que se encuentra entre las fibras resiste las fuerzas de compresión. La manera en que un tejido trabaje depende de cómo estén ensamblados estos dos elementos.


El armazón fibrilar

La molécula que constituye la mayor parte del material fibrilar en el cuerpo es el colágeno. Esta proteína está constituida por tres cadenas polipeptídicas (cadenas alfa), ricas en los aminoácidos prolina, hidroxiprolina y glicina, las cuales se encuentran enrolladas entre sí formando una triple hélice.

Aunque existen al menos 10 diferentes variedades en el cuerpo humano, la mayor parte es de un tipo, el que fue caracterizado primero y conocido como colágeno tipo I. Los tendones, huesos, piel, córnea y varios tejidos de sostén contienen abundante colágeno tipo I.

Otros colágenos, muy similares al tipo I en cuanto a su estructura de triple hélice y su composición aminoacídica, corresponden al tipo II que se encuentra en el cartílago y el tipo III en la piel (junto con el tipo I y en otros tejidos. especialmente aquellos que se reparan.

Un desorden hereditario que se caracteriza por una falta relativa de colágeno III respecto al colágeno I (el cual se produce normalmente), se asocia con una debilidad de los vasos sanguíneos, la cual lleva a la formación de aneurismas y problemas de la piel.

El colágeno tipo IV no forma fibrillas, sino más bien se dispone en forma de una red y se encuentra formando parte de las membranas basales, por lo cual se le ha otorgado un papel en procesos de invasión tumoral.

El colágeno intersticial es sintetizado por la célula como una molécula precursora (procolágeno) que contiene un dominio (zona) proteico globular en cada extremo de su estructura, los que posteriormente son removidos por enzimas específicas. Una vez realizado este procesamiento, las moléculas de colágeno tienen la tendencia a agregarse específicamente para formar fibrillas.

Algunos espectaculares hallazgos, observados en vacas, muestran que en aquellos casos en que esta enzima hidrolítica no está presente, la molécula de colágeno resultante es anormal, de modo que las fibrillas a que dan origen son frágiles, la piel no resiste ni siquiera fuerzas muy débiles y se rompe. Los infortunados animales pierden su piel bajo la fuerza de gravedad.

La fase final en el depósito de fibrillas es el desarrollo de entre-cruzamientos intra e intermoléculas de colágeno, que da como resultado una red de puentes covalentes entre cadenas polipeptídicas (Fig. 2).

La formación de estos entrecruzamientos representa un típico ejemplo de una secuencia de eventos, iniciada una reacción clave. Esta reacción es catalizada por la enzima lisil-oxidasa que forma grupos aldehídos desde grupos aminos de ciertos residuos de lisina en las cadenas polipeptídicas del colágeno. Estos aldehídos reaccionan espontáneamente con grupos aminos y aldehídos de otras cadenas polipeptídicas produciéndose una compleja serie de reacciones que conducen a la formación de entrecruzamientos. Compuestos llamados latirógenos algunos de los cuales se encuentran en la naturaleza, previenen estas reacciones. Así, ha sido posible mostrar efectos desastrosos en vacas alimentadas con plantas de arvejas con un alto contenido de un latirógeno; el beta-amino-propionitrilo, que causa debilidad de la pared de las arterias, lo que produce aneurismas, ruptura de vasos y luego la muerte del animal.

La atracción de las moléculas de colágeno entre sí conduce a que las fibrillas, una vez formadas, se agreguen aumentando su diámetro. Fibrillas más gruesas se requieren para soportar fuerzas mayores. A medida que los tendones se desarrollan desde el embrión hasta la madurez el diámetro promedio de sus fibrillas de colágeno aumenta más de 20 veces, en forma paralela con la fuerza que los animales ejercen a través del músculo vía tendón.

Un interesante problema aún no resuelto es por qué el proceso de agregación de moléculas de colágeno para formar fibrillas no continúa indefinidamente. Si fuera así, tenderíamos a volvernos rígidos, inflexibles como el plástico. Un mecanismo para prevenir esto podría involucrar la interacción entre las fibrillas de colágeno y otro componente de la matriz extracelular del tejido conectivo; los proteoglicanos.


Una asociación funcional

Los polímeros que le dan a la sustancia interfibrilar sus propiedades características se denominan Proteoglicanos (PG). Estas moléculas son híbridos de polipéptidos (proteo) y polisacáridos (glican). Durante décadas la idea que los biólogos tenían sobre los proteoglicanos estaba limitada al conocimiento del llamado proteoglicano de cartílago, el cual fue el primero en ser aislado razonablemente puro. La estructura del PG es de tipo ramificada, con cadenas laterales cargadas negativamente y que, por tanto, tienden a repelerse entre sí. Esto "expande" al polímero de modo tal que llena un espacio mayor y resiste mayor las fuerzas de compresión (Fig. 3).

El efecto de la ausencia de este gel puede expresarse en conejos a los cuales se les ha removido el proteoglicano del cartílago de la oreja (figura 4), luego de la inyección intravenosa de una enzima que lo hidrolice. El proteoglicano es repuesto en pocos días y el cartílago lentamente se "hincha" hasta que las orejas se yerguen como las de un conejo normal.

En 1987, investigadores encontraron nuevos proteoglicanos en varios tejidos conectivos, con propiedades algo distintas a aquellas de PG de cartílago. Sus pesos moleculares son menores, y a veces poseen solamente una o dos cadenas laterales por molécula. Su tamaño total es probablemente alrededor del 1 % del tamaño del PG de cartílago. Estos PG "pequeños" tienen varias funciones precisas. Se sabe que PG de piel, tendón y otros se unen a sitios específicos en fibrillas de colágeno tipo 1, como lo está el PG de la córnea. Esta localización específica probablemente ayude a mantener el ordenamiento regular de las fibrillas de colágeno en la córnea. Si las fibrillas no mantienen entre sí una distancia adecuada, el tejido no sería transparente y no podría cumplir su función.
Por su parte, los PG de piel y tendón se localizan en los extremos de la molécula de colágeno donde evitan en ese punto la formación de entrecruzamientos. Incluso se ha podido apreciar que para agregar una nueva molécula de colágeno a la fibrilla se debe remover previamente el proteoglicano. Así la cantidad de PG en el tejido disminuye a medida que las fibrillas de colágeno aumentan su diámetro, pero el papel preciso de los PG en este proceso permanece no aclarado.


¿Por que la piel no es tan dura como el hueso?

Es interesante el hecho de que el colágeno tipo I en el hueso, que constituye un porcentaje mayoritario de la matriz no mineral, no tiene un PG ubicado en un sitio específico a lo largo de sus fibrillas. Se ha especulado que la presencia de PGs localizados específicamente en ciertos puntos, puede ayudar a prevenir la mineralización del entramado colagenoso flexible en aquellos tejidos donde no es conveniente que ocurra, como por ejemplo la piel. De este modo, una correcta asociación entre moléculas podría dar cuenta de un fenómeno tan importante como la mineralización específica tisular.

El gel de PG que rodea las fibrillas de colágeno las protege de ser atacadas. En varias formas de artritis parece que la ruptura de este gel es el primer paso en la erosión del cartílago, que es seguida por un daño en la articulación. Organismos que sufren perturbaciones importantes en relación a la química de sus PG parecen incapaces de desarrollarse plenamente. Curiosamente, las enfermedades mejor conocidas que involucran a los PG son aquellas debidas a errores en el catabolismo (degradación) de PGs, más que a una síntesis anómala. Los efectos visibles pueden ser devastadores. Una incapacidad para eliminar los productos de degradación de PGs de piel y tendones conduce a una rara condición conocida como `"gargoleísmo" de gran impacto clínico. Esta enfermedad está genéticamente determinada, y las víctimas más severamente afectadas mueren jóvenes, y sufren de retardo mental y deformaciones del esqueleto. La Dra. Helen Muer y sus colaboradores del Instituto Kennedy en Londres ha realizado intentos de reemplazar las enzimas que faltan en estos pacientes implantando células de parientes cercanos que contienen una dotación normal de enzimas. Esto revirtió temporalmente la anormalidad bioquímica, pero el daño permanente ya había ocurrido muy temprano en la vida y el cuadro clínico cambió escasamente.

La "enfermedad de la vejez" se refleja particularmente nítida en el tejido conectivo. En contraste, es usualmente un ejercicio difícil y controversia distinguir diferencias entre células de animales viejos y aquellos de animales jóvenes. En muchos cartílagos hay disminución en la cantidad del glicosaminoglicano, condroitin sulfato y un aumento en otro, keratan sulfato. Keratan sulfato es el glicosaminoglicano de la vejez, en cuanto a cartílago se refiere. A medida que éste aumenta, el cartílago se vuelve cada vez más inelástico. En la piel hay una disminución en hialuronano y también en condroitin sulfato, lo cual puede tener algo que ver con el aspecto arrugado de la piel vieja, también en algunos tejidos las fibrillas de colágeno se engruesan, lo que las hace perder elasticidad. Un interesante problema a resolver sería de qué modo revertir o prevenir estos cambios interfiriendo pasos metabólicos precisos, como una manera de mantener la contextura corporal deseada.

Para terminar se hace necesario aclarar, que no obstante el conocimiento pretérito confinaba el rol de la matriz extracelular al de servir como un andamiaje más o menos inerte que establecía la estructura física de los tejidos, ahora es claro que la matriz juega un papel más activo y complejo al regular la conducta de las células que, al contacto con ellas, modulan su desarrollo, migración, proliferación, forma y función metabólica. La matriz extracelular tiene una composición molecular compleja. Desafortunadamente los desconocimientos sobre su organización y función aún son fragmentarios.



Mireya Fernández G.

Lab. Biología Celular
INTA. U. de Chile.