Nadie debiera extrañarse con un comentario respecto de lo importante que es el oxígeno para la salud. Lo que sí llamaría la atención sería un comentario en sentido contrario, si alguien se pronunciara sobre lo perjudicial que este vital elemento puede resultar, ya sea para las células en general o algún tejido en particular. No obstante, cada vez se acumulan más antecedentes respecto del daño que pueden causar productos metabólicos de reacciones en que participa el oxígeno. Este "daño oxidativo" es común a casi todas las células y existe un vasto universo de reacciones que pueden ser interferidas de este modo.

En un simposio realizado en diciembre de 1986, en Bethesda, Maryland, se debatió extensamente este tema, dado la gran importancia que parece tener el hecho de que especies tóxicas del oxígeno puedan representar una vía común de destrucción de tejidos en algunos estados patológicos como en el distress respiratorio del adulto, el daño vascular del sistema nervioso central debido a hipertensión y trauma, el daño por isquemia y reperfusión a diferentes órganos. Entre estos últimos, el causado por infarto al miocardio representa la más alta causa de muerte en algunos países occidentales.


Problema de flujo

Uno de los procedimientos frecuentes en el tratamiento de enfermos cardiópatas consiste en la recuperación del flujo coronario obstruido físicamente. Existen varias maneras de resolver este problema, pero claramente las más populares suponen la disolución del coágulo con enzimas hidrolíticas más o menos específicas o el uso de la nueva técnica de coronario-angioplastía, que supone la inyección de un pequeño globo dentro de la arteria, para que luego de inflado produzca la distensión de las paredes de la arteria y la recuperación del flujo sanguíneo.

El problema comienza cuando, una vez recuperado el flujo sanguíneo, el sector de tejido nuevamente irrigado recibe una dosis de oxígeno muy elevada, comparada con la concentración a que estaba expuesto con el vaso obstruido. La observación clínica es que se produce daño tisular y la hipótesis es que, al menos una parte del daño, se debe a productos tóxicos del oxígeno.

En estudios realizados en animales de experimentación se ha obtenido información que tiende a aclarar los mecanismos que determinan la producción del daño y es un hecho que, si bien la isquemia misma puede provocar muerte celular -y si es muy prolongada, ocasionar un daño severo al tejido-, puede ser más importante el daño derivado de la reoxigenación postisquemia. El avance en el conocimiento de los mecanismos que producen el daño en estos órganos ha hecho posible la utilización de agentes terapéuticos que mejoran la respuesta del órgano.

Un área muy importante a explorar también relacionada con estos procesos es en el campo del trasplante de órganos, ya que invariablemente ocurre isquemia entre la remoción del órgano y el proceso de trasplante, con pérdida temporal de la función y como consecuencia puede ocurrir necrosis celular.

En los trasplantes renales, por ejemplo, hay necrosis tubular aguda posterior al trasplante en un 30 al 60% de los recipientes que reciben riñones de cadáveres y sobre un 10% de los que reciben de dadores vivos. Como en el caso de las oclusiones vasculares, también en éstos pareciera que el daño es mayor en la reperfusión del órgano que durante el período de la isquemia.


El daño oxidativo

¿Por qué y cómo la reoxigenación de un tejido provoca daño, si lo esperado es un beneficio para el órgano?. La respuesta más simple es que durante este proceso se rompe el control del metabolismo normal del oxígeno, con la producción aumentada de especies derivadas de este elemento de alta reactividad, y dañinas para la célula.

Estas especies reactivas son los llamados radicales libres del oxígeno, partículas que son capaces de reaccionar activamente, a través de reacciones en cadena y que provocan alteraciones en las moléculas componentes normales de la célula. Estos radicales serian los mediadores del daño producido en condiciones patológicas y que conduce a la destrucción de un tejido.

El oxígeno molecular es relativamente poco reactivo y cuando se reduce en la célula (capta electrones) conduce a la formación de agua. El 95% del consumo del oxígeno molecular en un tejido se reduce a agua directamente, sin pasar por intermediarios reactivos (reducción tetravalente sin embargo, el 5% restante se reduce en etapas, con la entrada secuencial de electrones, que conduce a la formación de especies intermediarias muy reactivas (vía univalente), que son capaces de oxidar compuestos orgánicos y originar una especie de gran reactividad llamada radical libre hidroxilo (OH·).

La entrada del primer electrón al oxígeno molecular origina una especie llamada radical super óxido (O₂). En todos los sistemas biológicos hay una enzima capaz de proteger la célula de la reactividad de esta partícula, que es la superóxido dismutasa (SOD), descubierta por Fridovich y McCord (1969) y que convierte el O₂ en agua oxigenada (H₂O₂). A su vez, el H₂O₂ se transforma en agua por la acción de otra enzima llamada catalasa (CAT), en colaboración con la glutatión peroxidasa.

La acumulación de O₂ y de H₂O₂ lleva a la formación de la especie radical libre hidroxilo (OH), la que en condiciones fisiológicas prácticamente no se forma por la presencia en la célula de todos los sistemas protectores (SOD, CAT, peroxidasas, glutatión, vitamina E, etc.) (Figura 1).

Es evidente que un desequilibrio producido por ya sea la sobreproducción de intermediarios reducidos del oxígeno o una pérdida de los sistemas protectores intracelulares llevará a una destrucción extensiva del tejido por acción a nivel de componentes como los lípidos, las proteínas y el DNA.

Durante la reoxigenación de los tejidos hay destrucción de membranas (lípidos) y desorganización de estructuras proteicas (incluidas las enzimas), procesos causados por la acción de estos intermediarios tóxicos del oxígeno. Indirectamente se ha demostrado la participación de estas especies reactivas con el uso de los protectores (también llamados atrapadores de radicales) que reducen el daño y preservan en parte los órganos.

En estudios con animales de experimentación se ha insinuado que la patogénesis del daño por isquemia y reperfusión estaría dado por una parte por la producción de radicales libres del oxígeno y también el hecho de que durante la isquemia habría una disminución de algunos sistemas protectores intracelulares.


El rol del calcio

Un efecto adicional y muy importante que acompaña a la reperfusión es la producción de una sobrecarga de iones calcio dentro de la célula, evento que puede ser crítico en la producción del daño tisular y cuya importancia se ha demostrado por el uso de sustancias que bloquean la entrada de calcio a las células (verapamil, nifedipina, diltiazem), que clínicamente han mostrado ser efectivas en prevenir el daño oxidativo.

La sobrecarga de calcio constituiría la vía común final de daño celular considerando además que este ion es mediador en muchos procesos intracelulares.

Algunos investigadores han sugerido que la sobrecarga del calcio potenciaría los efectos dañinos de los radicales libres de oxígeno.

El daño isquémico se caracteriza entre otras cosas por llevar asociado un activo proceso inflamatorio, durante el cual se produce una gran migración de células sanguíneas nucleadas al sitio de inflamación (neutrófilos, monocito-macrófagos). Esta situación agrava la injuria isquémica dado que estas células aportan una importante cantidad de intermediarios reducidos de oxígeno.

Una fuente extracelular de intermediarios reducidos del oxígeno estaría dada por los neutrófilos y monocitos, componentes del proceso inflamatorio que acompaña al daño isquémico.

Una de las hipótesis que trata de explicar el aumento en la producción intracelular de radicales libres está relacionada con la producción en el tejido de una enzima llamada xantino oxidasa (Ver figura 2). En una célula normal la enzima existe en una forma llamada xantina deshidrogenasa (forma D) que corresponde al 90% de la actividad de estas enzimas. En su forma D, esta enzima no utiliza oxígeno como sustrato. Sin embargo, la forma de xantino oxidasa (forma O) utiliza oxígeno y origina intermediarios reactivos del oxígeno (radicales superóxidos).

Se ha encontrado, en animales, que durante la isquemia ocurre la transformación de la forma D a la forma O y que el cambio es activado por una parte, porque la baja concentración de oxígeno lleva a una disminución de moléculas transportadoras de la energía (ATP) y ésta conduce a un aumento de los sustratos que requiere la enzima. Por otro lado, la transformación de la forma D a la forma O es gatillada por una enzima (proteasa) que es activada por el calcio (sobrecarga de calcio).

Por su parte, la reoxigenación (reperfusión) aporta oxígeno, que también es sustrato de la forma O y como consecuencia de todo el proceso se origina una sobreproducción de radicales superóxidos. A este nivel es importante destacar que hay acciones terapéuticas que implican el uso de inhibidores de la xantina oxidasa, como el allopurinol, que bloquean esta vía de producción de superóxidos.

Sin embargo, su autor ha encontrado que la xantina oxidasa no sería la única fuente de producción de radicales, ya que el uso de SOD, en animales, ha mostrado mejores beneficios en riñones isquémicos, que el allopurinol.

Aunque se han propuesto hipótesis para explicar las lesiones inducidas por isquemia y reperfusión, la patogénesis del daño no se ha aclarado y se requiere un mayor conocimiento de los mecanismos en la producción del daño, lo que conllevaría a la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos que junto con los sistemas protectores conocidos ofrezcan un tratamiento exitoso a las enfermedades y patologías relacionadas con el stress por oxígeno, en órganos que ya sea por causas accidentales o quirúrgicas estén sometidos a la acción de radicales libres del oxígeno.



Argelia Garrido G.

INTA U. De Chile.