Fue después de los descubrimientos de Pasteur, a mediados del Siglo XIX, cuando se comenzó a atribuir las enfermedades y las pestes a microorganismos, que comenzamos a verlos como mortales enemigos. Desde entonces les declaramos la guerra. Hemos concentrado todos nuestros esfuerzos en combatirlos, buscando vacunas, antibióticos, drogas antivirales e implementando estrictas medidas sanitarias para mantenerlos a raya. El tiempo nos ha dado la razón, ya que al ir ganándoles sucesivas batallas, hemos logrado vivir más y mejor. Fue mas tarde que hemos comenzado a darnos cuenta que vivimos en un mundo sobre saturados de microorganismos, constituido por bacterias, virus y parásitos y que afortunadamente no todos son enemigos. Incluso, muchos conviven con nosotros en forma armónica. Mas aún, se ha ido comprobando que esa convivencia va mas allá de albergar inocentes comensales, constatándose ventajosas afinidades de mutuo beneficio, hasta tal punto que muchos investigadores, entre ellos el premio Nobel, Joshua Lederberg (2000) (1), ya afirman que estos microorganismos y nosotros, formamos una gran unidad metabólica, reconociendo que aquellas bacterias que se radican en nuestro organismo, en realidad nos están protegiendo.

A esta comunidad de bacterias es a la que se ha denominado "microbioma humano", que reside mayormente en los intestinos. Es allí donde se ha podido evidenciar que forman junto a nuestro organismo un verdadero "super-organismo" en el que el microbioma aporta 10 veces mas células que las que constituye el organismo hospedero, ocupando un volumen que llega a pesar entre 1 a 1.5 kilos (2). En esta convivencia intestinal es donde se han ido conociendo diversas interacciones beneficiosas entre los genes microbianos y los del genoma humano, que complementándose mediante señales químicas, inducen cambios en los respectivos genomas, hasta el punto de llegar a considerarse que forman un genoma común, que Joffrey Gordon, de la Universidad de Washington, ha llamado un "metagenoma" (3) . Así parece haberlo aceptado también nuestro celoso guardián, el sistema inmunológico, quién es el encargado de distinguir lo propio de lo ajeno, interactúa con el genoma bacteriano. Si no fuera así, la mucosa de nuestro sistema digestivo tendría que estar luchando en una constante inflamación, produciendo una gran cantidad de anticuerpos. Ello no es así. Por el contrario, inmunológicamente hablando, las bacterias que constituyen la flora microbiana son muy bien acogidas y el organismo no reacciona contra ellas, no induce ninguna reacción inflamatoria, ni tampoco desarrolla anticuerpos, esmerándose en protegerlas. Por el contrario, ellas contribuyen a estructurar la apropiada respuesta inmune discriminatoria (4). De este modo, el genoma humano no estaría limitado a 25 mil genes, sino que por un genoma que sería 100 veces mayor, considerando los genes de las diferentes bacterias que habitan en el tubo digestivo (5). Ya ha sido posible establecer que en el intestino humano existen más de 2000 especies bacterianas diferentes y se presume que existe una mayor cantidad aún desconocida (6). Queda claro que el microbioma, a lo largo de la evolución, ha ido proveyendo al organismo humano de atributos genéticos y metabólicos que le han permitido irse adaptando, ahorrándose evolucionar por si mismo, lo que parece constituir un nuevo paradigma de adaptación substitutiva (7). Ha sido durante los últimos años que se ha podido conocer la variedad de las diferentes especies microbianas que residen en nuestro organismo, lo que ha sido posible mediante la determinación de su DNA. La disminución de los costos del proceso y el progreso tecnológico de los últimos años, ha facilitado que diversos grupos de investigación se hayan interesado en analizar la secuencia de sus genomas. Es así como se han puesto de acuerdo para secuenciar una pequeña sub unidad (16S) de su RNA ribosomal de las bacterias que ocupan el tracto intestinal y especialmente aquellas que conviven en el colon (8). Es así como se ha comprobado que el 90% de las bacterias del colon pertenecen sólo a dos tipos filogenéticos, de los 70 conocidos: Las Fermicutes y las Bacteroidetes. Por muestras tomadas del colon, se ha comprobado que las diferencias individuales son mayores que las diferencias entre muestras tomadas en diferentes sitios en un individuo (9). Con todo, las deposiciones son representativas de las diferencias interindividuales (10). De este modo se ha conocido que en los fermicutes existen más de 200 géneros diferentes, existiendo una gran variabilidad en su filogenia. Los bacteroidetes son menos, incluyendo sólo 20 géneros, sin embargo son los más abundantes en el tracto digestivo (Tabla 1).

Son múltiples las acciones beneficiosas que de ellos ya se conocen. Defienden al organismo contra patógenos, inactivando sustancias tóxicas y destruyendo estructuras vegetales. Por otra parte, mediante diversas señales moleculares, interactúan en el desarrollo de las micro-vellosidades intestinales y la protección estructural y metabólica del epitelio intestinal, en la fermentación de fibras dietarias no digeribles y de otros nutrientes que el organismo no degrada (almidones resistentes u oligosacáridos) y en la subsiguiente absorción intestinal de los monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta; en su conversión a lípidos mas complejos y en el transporte y depósito en sus adipositos (11). Intervienen también en la metabolización aeróbica de péptidos y proteínas, la biotransformación de sales biliares conjugadas, la degradación de complejos de oxalatos y en la producción de nutrientes que el organismo necesita, como es el caso de la vitamina K, la B12 y los isopropanoides (12).

Es así como el conocimiento de esta interrelación del genoma microbiano y de su hospedero, está avanzando muy rápidamente. Hace tres años, se ha constituido un grupo de trabajo denominado "The Human Microbiome Project", una iniciativa multidisciplinaria de investigadores de diferentes partes del mundo (USA, Europa y Asia), cuyo objetivo es contribuir a conocer la interrelación existente entra la genética humana y el microbioma bacteriano. Como primera etapa se ha comenzado secuenciando el genoma microbiano más relevante, llegando ya a generar 3 giga (Gb) de las bases de su DNA, pertenecientes a 500 genomas microbianos. Estos se han obtenido de muestras provenientes de 33 individuos de Estados Unidos y Japón (13). El objetivo es individualizar y conocer los genes bacterianos, e individualizar las semejanzas e interacciones con los genes del hospedero.

En este sentido Steven Gill y sus colaboradores de la Universidad de Buffalo, han secuenciado 70 millones de bases de bacterias intestinales, encontrando que muchos de sus genes complementan la función de nuestro genoma. Mientras algunos son capaces de digerir la fibra dietaria en el intestino, otros hidrolizan los amino ácidos de las proteínas, o producen metano o vitaminas o degradan drogas (14). Es así como la combinación de bacterias intestinales y el propio genoma parecen tener un rol importante en el metabolismo del hospedero, incluyendo su participación en la patofisiología del mismo (15). Proveyendo de vías metabólicas para drogas y dietas, e induciendo incluso el fenotipo metabólico (16).

EL MICROBIOMA, EL BALANCE ENERGÉTICO Y LA OBESIDAD

Durante las últimas décadas la obesidad se ha estado incrementando, especialmente en los países emergentes y desarrollados. Adquiriendo las características de una verdadera epidemia, ha llegado a constituirse en el mayor problema de salud, llegando a afectar incluso a la población infantil. Sus consecuencias son de un alto costo social, por su relación con enfermedades crónicas del adulto (diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión pulmonar, etc.).

La obesidad es el resultado de una alteración del balance energético. Su prevención depende de la forma que el organismo regula la ingesta, el gasto y el almacenaje calórico. El desarrollo de la sociedad actual ha llevado, por un lado, a un incremento de la disponibilidad alimentaria con alimentos sabrosos y de alta densidad calórica, y por otro, a un incremente del sedentarismo. Aun cuando estos cambios son difíciles de cuantificar, (17). Es obvio que el incremento de la ingesta calórica, unida a un menor gasto, contribuyen a la prevalencia de la obesidad (18, 19). Pero seguramente que también debe haber otras causas que expliquen el enorme incremento en los tiempos actuales, mas aun conociendo la existencia de un complejo y exquisito sistema central encargado de regular el balance energético. Ello justifica una mayor profundización en la etiología de la obesidad (18-22).

Evidencias recientes sugieren que las bacterias que normalmente residen en el tracto intestinal, afectan la extracción de nutrientes y que con ello regulan el balance energético. Mediante enzimas que nuestras células intestinales no poseen, las bacterias optimizan la digestión de los alimentos, obteniendo de ellos un mayor rendimiento calórico de los alimentos que habitualmente ingerimos (23). Se trata de la digestión de polisacáridos estructurales y fibras dietarias que nuestro organismo no puede realizar por si mismo, por lo que ello podría significar un mayor incremento calórico de hasta un 30%. Backhed y colaboradores señalan que ratas que se han mantenido sin gérmenes intestinales desde el nacimiento, son resistentes a la obesidad aun cuando se les administre una dieta alta en grasas y azucares (24).

Numerosas investigaciones realizadas por el mismo grupo de J. Gordon (St Louis, Missouri, USA) demuestran que la composición de la flora intestinal influye en la regulación de la homeostasis energética. Ellos han observado que animales obesos tienen un 50% menos de Bacteroidetes y un incremento semejante de Fermicutes (25). El mismo grupo de investigadores han estudiado la composición de la microbiota de voluntarios obesos que se sometieron a una dieta baja en calorías. Encontraron que antes de la terapia, los obesos tenían niveles más bajos de Bacteroidetes y más altos de Fermicutes, en relación a los individuos normales (26). Sin embargo, en base a estos experimentos realizados tanto en roedores como en humanos, solo demostraban que la obesidad alteraba la composición microbiota intestinal, pero no se podía concluir que era la diferencia relativa de la distribución de la microbiota la que influía sobre la evolución de su peso.

Para dilucidar este punto, el mismo grupo ideo otra experiencia: colonizar ratas delgadas, libres de gérmenes, con la microbiota de ratas obesas. Después de dos semanas las ratas colonizadas fueron capaces de extraer una mayor cantidad de energía de la dieta y al mismo tiempo tuvieron un moderado incremento de la grasa e incremento de peso. En base a estos dos datos, concluyeron que ambos factores eran atribuibles al cambio de la microbiota intestinal (27). En base a estos experimentos, concluyen que la mayor eficacia de la extracción calórica de la dieta puede estar determinada por la composición microbiotica y que ello puede contribuir a una diferencia en el peso del cuerpo. Por esta composición de la microbiota, tanto las ratas como los humanos obesos serian ricos en genes proporcionados por su microbioma, que codificarían enzimas que podrían digerir polisacáridos. La persistencia en el tiempo de esta mayor eficiencia en la extracción calórica del alimento, podría ser la causa de un incremento excesivo del peso. Para la gran mayoría de las personas (incluyendo los obesos) la ingestión excede a los gastos en menos del 1%, pero esta pequeña diferencia, a lo largo de los años puede conducir a un significativo incremento del peso (28).

NUEVAS INVESTIGACIONES EN CAMINO

Para llegar a saber con precisión cual es el verdadero rol de las bacterias intestinales, Gordon y su grupo, están utilizando el intestino de ratones libres de bacterias, como un biorreactor de microbios humanos. Se trata de ratones libre de microorganismos colocados en un ambiente estéril desde el nacimiento, que coloniza con bacterias provenientes del intestino humano. Después de conseguir que esos microorganismos se establezcan, investiga en ellas el efecto de una variedad de dietas humanas, con el objeto de conocer como diferentes dietas afectan la microflora intestinal humana. Gordon no afirma que las bacterias sean la única causa del incremento de la obesidad a nivel mundial. "Sería muy simplista pensar que sólo cambiando el tipo de bacterias intestinales, vamos a controlar la obesidad".

BiLIOGRAFÍA

1. Lederberg J. Infectious history. Science 2000; 288: 287-293.

2. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002; 16:915-931.

3. Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon Jl. Host-bacterial mutualismo in human intestine. Science 2005; 307, 1915-1920.

4. Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Natura Reviews 2009, 9: 313-323.

5. Xu J, Gordon JL. Inagural article: Honor thy symbions. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:10452-10459.

6. Kroes I, Lepp PW, Relman DA. Bacterial diversity within the human subgingival crevice. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96:14547-14552.

7. Cani PD, y Delzene NM. Gut microflora as a target for energy and metabolic homeostasis. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2007; 10:729-734.

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11. Backhed F Ding H WangT Hooper LV Koh GY Nagy A Semen Kovick CF y Gordon Jl. The gut midrobiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 15718-15723).

12. O'Hara AM y Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO report. 2006; 7:688-693.

13. Wang J. y cols. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010; 464:59-67.

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23. Ley RE, Peterson DA, Gordon Jl. Ecologicval and evolutionary force shaping microbial diversity in human intestine. Cell 2006; 124: 837-848.

24. Backed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon Jl. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ free mice. Proc Nat Acad Sc USA 2007; 104:979-984.

25. Ley RE, Backhed F, Gordon JL. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Nat Acad Sci 2005; 102:11070-11075.

26. Ley RE, Tumbaugh PJ, Klein S, Gordon JL. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444:1022-1023.

27. Tumbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA y col. An obesity-associated gut microbiome with increase capacity for energyb harvest. Nature 2006; 444:1027-1031.

28. Hill JO. Understending and addresing the epidemic of obesity: an energy balance perspective. Endocr Rev 2006, 27:750-761.

*Autores:

Fernando Monckeberg y Gino Corsini, Universidad Diego Portales.

Tabla 1. Principales divisiones o phyla del Dominio Bacteria que componen la microbiota del intestino humano.

Phylum	Características	Géneros representativos
Firmicutes	Es una división de las bacterias que agrupa a más de 250 géneros, compuesta por bacterias Gram positivo de bajo contenido en Guanina y Citosina (G+C) en su DNA. Pueden tener forma bacilar o cocacea y se subdivide en dos clases taxonómicas: Bacilli y Clostridia	Ruminococcus Clostridium Peptostreptococcus Lactobacillus Enterococcus
Bacteroidetes	Esta división incluye alrededor de 20 géneros bacterianos y está compuesta por 3 clases: Bacteroidia, Flavobacteria y Sphingobacteria	Bacteroides
Proteobacterias	Son el grupo o phylum más grande de las bacterias e incluye una amplia variedad de bacterias patógenas. Todos sus miembros son bacterias Gram negativo que poseen una membrana externa y lipopolisacradido. Está dividido es 6 clases: Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Gammaproteobacteria, Deltaproteobacteria, Epsilonproteobacteria y Zetaproteobacteria	Desulfovibrio Escherichia Helicobacter
Actinobacteria	Es uno de los grupos dominantes del dominio bacteria. Está compuesto por bacterias Gram positivo de alto contenido G+C de su DNA de habitat terrestre o acuático.	Bifidobacterium Actinomyces
Verrucomicrobia	Es un grupo o phylum reciente del dominio Bacteria y se han descrito unas pocas especies. Está formado por tres clases: Spartobacteria, Opitutae y Verrucomicrobiae	Verrucomicrobium