Se trata de una alteración neurológica genética, desbastadora, que impide desarrollar el habla, produciendo además un retardo del desarrollo e incapacidad intelectual. Hasta ahora no se conoce un tratamiento, pero investigaciones recientes han abierto nuevas esperanzas. Se trata de una droga, que al menos en ratas, logra activar nuevamente el gene que había sido silenciado, llegando a corregir en ellas la memoria e inteligencia. Sus proyecciones derivadas son muchas, ya que abren las puertas para conocer el mecanismo que activa la copia de un gene heredado de uno de los padres, con lo que se podría disponer de una droga capaz de reactivarlo, mejorando o al menos aminorando los síntomas de la enfermedad. Los autores están muy entusiasmados y piensan que esta droga podría ser efectiva también en humanos. Además, la activación de genes, abre un posible camino para tratar otras alteraciones cognitivas y del comportamiento propias de enfermedades, como el síndrome de Rett (El síndrome de Rett y el desarrollo de las neuronas), el cromosoma X frágil, (El síndrome del cromosoma frágil) o el síndrome de Down. En este último aspecto, ya son varios los trabajos en desarrollo, que basándose en investigaciones realizadas en ratas, han encontrado signos claros de reversión de los síntomas. Para entender el mecanismo de acción, están ensayando tratamientos dirigidos a factores de crecimiento o receptores de neurotransmisión, u otras deficiencias, tratando así de activar a genes inhibidos o deprimidos.

La realidad del síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman, fue descrito por primera vez en el año 1964, por el pediatra Harry Angelman. En la actualidad se estima que la enfermedad se presenta en 1 de cada 15.000 nacidos vivos. En ella se ha llegado a individualizar el gene responsable, que se ha denominado UBE3A, encontrándose ubicado en el cromosoma 15. También se ha llegado a establecer que en las diferentes células del organismo, las dos copias de este gene (UBE3A), uno proveniente del padre y el otro de la madre, están igualmente activos. Pero en las neuronas no sucede lo mismo. Por alguna razón desconocida, normalmente la copia paterna del gene UBE3A se inactiva. El síndrome de Angelman se expresa cuando simultáneamente, la copia materna también se altera, ya sea por supresión, mutación o cualquier otro mecanismo de alteración genética. Ello trae como consecuencia que las neuronas carecen de la proteína codificada por el gene UBE3A, el que juegan un rol importante en el interior de la neurona, ubicando proteínas indeseables para destruirlas.

Los síntomas son diversos, destacando una incapacidad lingüística, que le impide emitir palabras, además de una expresión facial permanente de un estado de alegría, con risas (figura 1). Presenta además escaza capacidad receptividad comunicativa, hipermotricidad y déficit atencional, con mala coordinación motriz, problemas en el equilibrio, ataxia, y retraso del desarrollo. El diagnóstico es difícil hacerlo durante los primeros años de vida, ya que en esa etapa, estos síntomas son todavía inespecíficos.

En qué consistió la investigación

Frente a esta alteración neurológica que no tienen tratamiento, Benjamín Philpot y su equipo de neurocientistas de la Universidad de North Carolina, Chapel Hill, se propusieron buscar drogas que fueran capaces de reactivar la copia paterna del gene UBE3A. Para ello comenzaron a ensayar el efecto de diversas drogas en neuronas de ratas cultivadas en el laboratorio. Mediante un amplio test de screening, iniciaron la búsqueda entre 2306 moléculas existentes en la librería de drogas que mantiene el U.S National Institute of Health. Por investigaciones previas ya tenían la sospecha que en pacientes con el síndrome de Angelman, si bien el gene materno estaba dañado, el gene paterno no lo estaba, pero permanecía inactivo. Philpot y su equipo, usaron neuronas de ratas genéticamente modificadas, en que la copia del gene producía una proteína Ube3a fluorescente, permitiéndoles pesquisar al microscopio, si alguna de estas drogas revisadas de la librería del NIH, efectivamente despertaban al gene dormido.

Encontraron que sólo un compuesto llamado "irinotecan", una droga que se usa en quimioterapia, era activa (figura 2). Ella actúa impidiendo desenrollarse al DNA, proceso esencial para que se dividiera la célula cancerosa. No está claro como esta droga se las arreglara para reactivar al gene de la proteína Ube3a. "Ahora estamos trabajando arduamente en el mecanismo", dijo Philpot. Como un próximo paso, investigaron si la droga podía reactivar al gene, no en neuronas de rata cultivadas, sino directamente en el gene "in situ", en el cerebro de una rata adulta. En estos experimentos usaron el topotecan, otra droga estrechamente relacionada, que incluso ha sido aprobada para el tratamiento del cáncer humano. Para el ensayo, infundieron topotecan en un lado del cerebro, durante 15 días. Cuando posteriormente examinaron al microscopio, comprobaron la huella fluorescente estaba presente en el lado tratado del cerebro, indicando así que el gene del UBE3A, se había activado. En otro grupo de ratas, los investigadores inyectaron la droga diariamente en la espina dorsal, durante 15 días. Allí pudieron constatar que la copia paterna de la UBE3A, permanecía activa durante todo este período en las neuronas espinales. Este fue un resultado que los entusiasmó, ya que demostraba que la droga podía tener un efecto duradero.

Los investigadores no han examinado aún el comportamiento de ratas tratadas. Pero un estudio publicado recientemente en Plos One, reporta mejorías en el aprendizaje y memoria en ratas adultas, en que mediante una manipulación genética, se había restablecido la actividad del gene de la proteína Ube3a. "Ahora, las próximas etapas son cruciales", dice Charles Williams, genetista, clínico de la Universidad de Florida, Gainesville, miembro del Comité Asesor de la Fundación del Síndrome de Angelman, que ha ayudado a financiar las investigaciones de Philpot. La fundación está muy entusiasmada, pero temen que médicos inescrupulosos prescriban el topotecan o drogas relacionadas, prematuramente, cuando aún no se conocen los posibles efectos secundarios en el resto de los genes.

Es realmente interesante ver si el gene acallado en enfermos con el síndrome de Angelman, vuelve a funcionar en humanos, sin necesidad de aplicar para ello una manipulación genética (Terapia génica nuevamente postergada por la muerte de otro paciente). Pero antes de iniciar cualquier ensayo clínico, hay que estar seguro que la droga no active simultáneamente a otros genes. Si bien es cierto que ya ha sido aprobada en el tratamiento del cáncer, esta se prescribe por periodos muy cortos.

Por ahora y para seguir avanzando, Stormy Chanberlain, genetista de la Universidad de Connecticut, en Farmington, ha comenzado a trabajar con Philot, utilizando neuronas humanas obtenidas de la piel de enfermos con el síndrome de Angelman, que previamente han sido reprogramadas (Se transforman células de la piel en células troncales totipotenciales). En ellas están trabajando para ver si el topotecan, u otras drogas, logran activar el gene UBE3A. De paso, también pretenden ver si la droga activa o no, otros genes. Si esto resulta, será un gran paso en el avance de la medicina de enfermedades genéticas que afectan el comportamiento y fenómenos cognitivos, en donde una posible activación corrección no tendría necesidad de terapia génica.

Para saber más, ver artículo de Grege Miller: New Hope for Desvasting Neurological Disorder. Science, vol. 334, Diciembre 2011, pág. 1615.