A lo largo del proceso evolutivo, el timo ha mantenido incólume sus funciones defensivas. Ellas no han variado desde los primitivos peces cartilaginosos, hasta los humanos. Su rol principal ha sido y es el mismo; generar células T adecuadamente preparadas para vigilar y defender a los diferentes órganos y tejidos de la agresión de agentes externos que frecuentemente están atacando al organismo (1,2). Para cumplir su función, está siendo constantemente colonizado por células linfoides precursoras de la sangre, las que después de un período de maduración en su interior, las va entregando como células T maduras, capacitadas con receptores específicos que les permiten desempeñar funciones de reconocimiento, y defensa dentro del sistema inmunológico adaptativo (3). Pero el timo no está libre de factores externos adversos que pueden dañarlo gravemente. Uno de ellos ha sido la implementación de medidas terapéuticas agresivas, utilizadas contra las células cancerosas, como son la quimioterapia y las irradiaciones, las que pueden dañarlo gravemente. Otras pueden ser infecciones virales que pueden atacar su estructura (4). Recientemente Jarrod Dudacov y sus colaboradores han demostrado un sorprendente rol de un sub grupo de células linfoides innatas, capaces de regenerar el timo (5). Esto tiene implicaciones en la mantención de células inmunológicas T normales (inmunidad adaptativa), en circunstancias que disminuye la actividad del timo. Ello es otra demostración más de cómo el sistema inmunológico innato trabaja coordinadamente con el sistema inmunológico adaptativo.

Que se conoce de las células linfáticas innatas

Hasta ahora ha sido poco conocido el rol de las células inmunológicas innatas. Algunas de sus poblaciones han sido recientemente descubiertas (6), mientras que otras células inmunes, como las inductoras del tejido linfocítico (LTi), ya han pasado a ser consideradas como parte de la familia del tejido linfoide innato (7). En la rata se sabe que las células LTi se requieren para iniciar el desarrollo de los nódulos linfáticos durante el desarrollo fetal y que además son estas las que coordinan la reparación del tejido linfático cuando ha sido dañado (8,9). También en ratas, se ha observado que células como LTi, funcionan no sólo en el tejido linfoide, sino también en los demás órganos. Así por ejemplo, después de producir daños en tejidos epiteliales, se ha observado que células como LTi de otros tejidos, son las que responden a la citoquina interleuquina-23 (IL-23), produciendo interleuquina-22 (IL22) e interleuquina-17 (IL-17) (6,10). Son estas citoquinas las que a su vez dirigen la expresión de proteínas antimicrobianas (inmunidad innata) y que promueven la proliferación epitelial, reparando en definitiva la barrera de las superficies dañadas. Así por ejemplo, después que se produce una infección intestinal en ratas, las células como LTi, son la principal fuente producción de IL-22 (11), lo que inicia la reparación.

Son también Células LTi las que funcionan reparando el timo

Recientemente Dudakov y sus colaboradores confirman que durante la regeneración del timo, también funciona el mismo circuito de las citoquinas, en que IL-23 activa a células como LTi, para que estas a su vez produzcan IL-22 (ver figura) (5). Los autores descubren en el timo de ratas, la existencia de una población de linfocitos idénticos a los LTi, los que se pusieron en evidencia comparando la expresión de sus proteínas de superficie que fueron similares (6). Mas aun, estos linfocitos intratímicos expresan también el factor de transcripción ROR, que es el que se quiere para el desarrollo de las células LTi (11).

Para estudiar la función de estas células como LTi, intratímicas, los autores produjeron ratas con una deplexión de células precursoras de células T, mediante una irradiación total de su cuerpo y en su recuperación ensayaron diferentes citoquinas (IL-23 y IL-22). En este modelo describen que células dentríticas intratímicas, son las que gatillan una producción de IL-23, con una subsecuente estimulación de células como LTi intratímicas produzcan IL-22. Los resultados observados por Dudakov y colaboradores, ratifican el ya conocido son consistentes con el conocido efecto reparador de células como LTi en otros tejidos, como bazo, intestino, hígado y piel (9,13-15).

En resumen, es conocido que las células como LTi, y en definitiva su producción de IL-22, es la que inicia la reparación de tejidos en diferentes órganos, incluyendo el timo. Es esta citoquina la que promueve la proliferación celular y en definitiva, la reparación de la barrera superficial de diversos órganos. Varias publicaciones señalan que la IL-22 está estrechamente asociada con la mantención de la barrera superficial y la inducción de moléculas innatas antimicrobianas en las superficies de las mucosas.

Todos estos nuevos conocimientos han ido revelando cómo interactúan coordinadamente los linfocitos de la inmunidad innata y los linfocitos de la inmunidad adaptativa, optimizando la eficiencia de la defensa inmunológica en su totalidad. Por otra parte la timopoyesis es un proceso complejo que está lejos de conocerse en su totalidad. Ahora los inmunólogos necesitan profundizar el mecanismo de diálogo entre timocitos y el estroma microambiental no hematopoyético soportante, el que engloba tanto a las células epiteliales del timo, como a los fibroblastos y las células dentríticas. Todo ello es importante porque no solo la quimioterapia y la irradiación, afectan seriamente el tejido del timo, sino también varias otras circunstancias, como el estrés crónico, la inflamación o su ausencia que se produce paulatinamente durante el proceso de involución del timo, lo que va sucediendo con la edad y se acentúa con la vejez, con la agravante que para ese entonces disminuye también la eficiencia de la inmunidad adaptativa. El conocimiento de esta capacidad regenerativa del timo, abre grandes expectativas de futuras aplicaciones terapéuticas para estas circunstancias en que el timo disminuye su actividad.

Referencias:
1. - A. Bhandoola y D. Artis. Science, 336,40 (2012).

2. -T.Boehm, C.C. Bleut. Nat.lnmunol., 8,131 (2007).

3. - P.E. Love, A. Bhandoola, Nal Inmunol., 11,469 (2011).

4. - G. Agong, R. LaMotte-Mohs, J-C. Zuñiga-Pflücker, Curr. Opin. Hematol.17, 327 (2010).

5. - J.A. Dudakov, y cois. Science 336, 91 (2012).

6. - H.Pits, T.Cupedo, Ann.Rev. Inmunol. 30, 647 (2001).

7. - R.E. Mevious, P. Rennert, I.L Weissman, Immunity 7,493 (1997).

8. - Z.Sun y cois., Science 288, 2369 (2000).

9. - E.Scandella y cois., Nat Inmunol. 9,667 (2008).

10. - K.J.Maloy, F.Powerie, Nature 474, 298 (2011).

11. - G.F. Sonnenberg , LA. Monticelli, M.M. Elloso, LA. Fouser, D.Artis, Immunity 34,122 (2011).

12.- G.Eberl y cols. Nat. Inmunol. 5,64 (2004).

13.- K.Sugimoto y cols., J.Clin Invest, 118,534 (2008).

14. - S.Eyerich y cols. J.CIin.lnves. 119, 3573 (2009).

15. - L.AI. Zenewitz y col. Inmunity 27,647 (2007).