La historia de los priones comenzó en los inicios del siglo XVIII, cuando por primera vez se conoció la existencia de una enfermedad fatal que afectaba a las ovejas, con una muy peculiar sintomatología. Se la llamó "enfermedad del rasquido", debido al extraño comportamiento de las ovejas que se caracterizaba por un prurito incontenible que llevaba a rascarse la piel contra cualquier superficie firme, hasta dañarla y destruyendo su lana. Esta enfermedad era persistente y progresiva, terminando con la muerte del animal. Al examinar cortes de su cerebro se observaban pequeños y múltiples agujeros, además de alteraciones de las neuronas y las células gliales.

Varios años más tarde, investigadores franceses e ingleses describieron que esta extraña enfermedad, podía transmitirse de una oveja a otra (1935). Sin embargo no se encontraban vectores, virus, bacterias ni parásitos, a quienes culpar de la transmisión. Otro hecho que les llamó la atención, fue el largo período de tiempo que transcurría entre la exposición a la enfermedad y la aparición de los primeros síntomas. Más raro aún era que en el animal enfermo, no se evidenciaran signos de una respuesta inmunológica, como podría ser la producción de anticuerpos, o manifestaciones tisulares de una reacción inmune.

Todos estos hallazgos resultaban tan extraños que la enfermedad terminó por desconcertar a los investigadores, y por varios años se dejó de lado su estudio, permaneciendo solo como una mención en los anales de la veterinaria, un hecho curioso que afectaba a los ovinos y también a los caprinos.

Más tarde, en 1950, William Hadlow, del campo experimental de la British Agricultural Research Council, en Compto, le llamó la atención que la enfermedad del rasquido, por su evolución clínica, se parecía mucho a una enfermedad que afectaba a los integrantes de tribus de Nueva Guinea, llamada kuru (Priones, los destructores enanos). Ella consistía en una pérdida progresiva de la coordinación motora, con posterior demencia, más otras alteraciones de la función cerebral, las que iban progresando hasta terminar con la vida del enfermo. En el cerebro se observaban también múltiples cavidades. Histológicamente, no se encontraban signos inflamatorios, pero sí una proliferación anormal de astrositos (células de soporte del cerebro) y disminución de las dentritas neuronales.

La enfermedad preocupaba a los salubristas por la elevada incidencia que estaba alcanzando. En la tribu "Fore" de Nueva Guinea, ella había terminado con el 10% de su población. Los aborígenes la relacionaban con las festividades funerarias. Durante ellas era frecuente que, como homenaje al fallecido, sus deudos se comieran su cerebro. Ellos afirmaban que algún tiempo después, estos que habían consumido cerebro comenzaban a desarrollar el kuru. Se pensó que la enfermedad debía ser trasmitida por algún agente, y que de alguna forma se las arreglaba este para llegar a localizarse en el cerebro. Fue mas tarde, en 1960, cuando Carleton Gajdusek y sus colegas del U.S. National Institute of Health, confirmaron que la enfermedad era transmisible. Lo demostraron inyectando material cerebral de pacientes fallecidos de kurú, a primates, observando que algún tiempo después desarrollaban la enfermedad.

Por otra parte Gajdusek encontró que había una gran similitud entre el kuru y otra nueva enfermedad neurodegenerativa cerebral de humanos: la llamada enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). (El canibalismo de antiguos tiempos, habría extendido los priones que destruyen las células nerviosas). Su frecuencia era muy baja y tenía una base genética. Se inicia después de los 50 de edad, con síntomas de demencia que rápidamente se hace progresiva y termina con la muerte del paciente. Lo extraño fue que en el año 1995, se presentó una verdadera epidemia y en corto tiempo se constataron 60 casos, diagnosticados como enfermedad de Creuzfeld-Jacof (CDJ). Pero estos pacientes eran más jóvenes, entre 20 y 25 años y sus síntomas clínicos eran algo diferentes. En lugar de demencia, presentaban trastornos psiquiátricos, con ansiedad y depresión, para seguir más tarde agregarse movimientos desordenados. En estos nuevos enfermos el electroencefalograma era normal, a diferencia del CDJ clásico que presentaban alteraciones electroencefalográficas características.

Ello coincidió con que en la misma época apareció en Inglaterra una epidemia en el ganado vacuno, muy contagiosa y que se caracterizaba por la aparición de diversos síntomas nerviosos, que después de una larga evolución, terminaba con la muerte del animal, se le denominó "Enfermedad de las vacas locas". La epidemia obligó a sacrificar cientos de miles de cabezas de ganado. Relacionando estos dos hechos surgió la duda que estos nuevos casos de CDJ, fueran en realidad una nueva enfermedad, y que ellos podrían haber sido contagiados con la enfermedad de las vacas locas, al haber consumido salchichas y embutidos que contenían tejido cerebral. Ello porque ya se había descrito que la enfermedad de las vacas locas era transmisible, lo que se había demostrado en primates que habían consumido cerebro de vacas enfermas. Mas adelante fue posible también comprobar que la enfermedad de las vacas locas era la misma que el CJD de los humanos (Las inteligentes proteínas). En los años sucesivos se fueron describiendo la contaminación de la enfermedad de las vacas locas a diferentes especies de animales en diferentes regiones del mundo. También estas contagiaban a los humanos. En las autopsias todas tenían en común agujeros en el tejido cerebral, que le daban la semejanza de quesos suizos. (Estado actual de la enfermedad de Creutzfelt-Jacob y las vacas locas).

Aparece un agente etiológico común

En 1982, Stanley Prusiner de la Universidad de California, San Francisco, publicó en la revista Science un trabajo en que demostraba que tanto la enfermedad del rasquido de las ovejas, como en síndrome de Creutzfeld-Jacob, eran causadas por un agente infeccioso que estaba constituido solo por una proteína, sin ninguna relación con DNA. Muy pocos creyeron en las ideas de Prusiner, porque iban contra toda la ortodoxia ya consagrada. Esta sostenía que "si no existía DNA o RNA (genes), no era posible concebir que se replicara una proteína". A pesar de ello, la revista Science le aceptó la publicación, dado que sus experimentos eran incontrovertibles. Prusiner describía como utilizó un extracto de proteína del cerebro de animal enfermo y lo administró a otros animales, los que desarrollaron la misma enfermedad. Pero si previamente destruía la proteína, la enfermedad no se trasmitía. En cambio, la destrucción del DNA, no era impedimento para que esta se trasmitiera (Los priones de las vacas locas).

Algunos meses más tarde, el mismo autor publicó un segundo trabajo en Science, en el que comunicaba que había individualizado y aislado la proteína infecciosa y que curiosamente era resistente a la destrucción por enzimas proteolíticas (enzimas que dividen las proteínas). Por ello la denominó "Protease Resistant Protein, o PrP. ("Prión" en forma abreviada)

Mas tarde, Charles Weissman y colaboradores de la Universidad de Zurich, descubrieron que en el animal normal, la proteína prión (PrP) era producida por un gene ya individualizado (New Scientist, Octubre 15, pág 16, 1995). Luego el mismo Prusiner, observó que esta proteína podía existir en dos formas. Una que se la denominado PrPc, que correspondía a la proteína normal, que se encontraba en todas las células, ubicada especialmente en la superficie de las neuronas y que era destruible por enzimas proteolíticas. Otra en cambio, que se encontraba en las ovejas que padecían de la enfermedad del rasquido, que siendo igual su estructura, tenía otra configuración, que la hacía resistente a las enzimas proteolíticas. La denominó PrPSc.

Luego se observó que la PrPc, se podía transformar en forma irreversible en PrPSc y su acumulación en la neurona producía la enfermedad. Sin embargo, ambas proteínas tenían la misma constitución amino acídica (estaban formadas por la misma secuencia de aminoácidos) y la diferencia estaba sólo en la configuración espacial de ella. Mas aún, los investigadores observaron que cuando esta proteína anormal aparecía en la célula cerebral, contaminaba a la proteína normal, que también se convertía en proteína anormal, como una manzana podrida contamina a otra (New Scientist, Mayo 28, 1994). Esto hacía aparecer como que la proteína anormal se duplicaba. Finalmente observó que esta última era insoluble y que por ello se depositaba en el interior de la célula nerviosa hasta dañarla.

De este modo se identificó al agente responsable de la enfermedad de los rasquidos de las ovejas y las otras enfermedades semejantes que se agruparon bajo una denominación común de "encefalopatías espongiformes", en alusión a que en el cerebro de todas ellas, se producían agujeros que le daban la apariencia de un queso suizo (Las inteligentes proteínas). Por todo ello fue que Stanley Prusiner recibió el Premio Nobel en 1979.

Para Prusiner, por razones éticas, no le iba a ser posible demostrar que la enfermedad de las vacas locas y la variable de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob de los humanos, eran la misma y ambas producidas por priones contagiables. Pero afortunadamente lo pudo demostrar gracias a la ingeniería genética. Fue así como se logró introducir a embriones de ratas, el gene que codificaba la proteína PrPc de las vacas. De este modo estas ratas transgénicas tenían la misma proteína PrPc de ellas, por lo que se podía presumir que si se agregaba los priones de las vacas locas (PrP Sc), la proteína buena iba a responder en igual forma. Y así fue como sucedió, y las ratas después de 250 días desarrollaron la enfermedad cerebral.

En un segundo experimento, otro grupo de ratas transgénicas se inocularon con priones provenientes de ratas de la primera investigación. Este grupo, en el mismo lapso de tiempo, también desarrollo la enfermedad cerebral. Con esto se demostró que los priones provenientes de las vacas, eran los mismos de la enfermedad de las ratas. En un tercer experimento un grupo de ratas transgénicas se inocularon con priores provenientes de pacientes de enfermedad de Creutzfeld-Jacob. También ellas, después del mismo período de incubación, desarrollaron la enfermedad cerebral.

Por último, inocularon a ratas transgénicas con priones de ovejas que padecían la enfermedad de los rasquidos. En esta ocasión también en las ratas se reprodujo la enfermedad, pero con síntomas clínicos diferentes, lo que no es raro, dado que se sabía que esos priones no cruzan la barrera oveja-humano.

El concepto de proteínas mal plegadas se ha ido ampliando

Hasta aquí se consideraba que los priones eran consecuencia del plegado anómalo de la proteina PrP específica. Pero poco a poco el mismo concepto se ha ido extendiendo a otras proteínas y otras enfermedades relacionadas con ellas. Es que se ha ido encontrando muchas semejanzas entre lo que sucede con las proteínas priones y la evolución de diversas enfermedades que destruyen el cerebro. Estas, sin que necesariamente sean contagiosas como las ya analizadas, sus proteínas actúan también como semillas proteicas: se liberan y van siendo transportadas por las células, extendiéndose por el tejido cerebral, causando estragos en diferentes partes de él.

Fue en 1960 cuando se comenzaron a homologar los priones con la enfermedad de Alzaheimer, no sólo por lo semejante de su evolución clínica, sino también por el comportamiento de sus proteínas. Ya en 1906, cuando Alois Alzaheimer describió por primera vez la enfermedad que lleva su nombre, observó que la demencia se asociaba con anormalidades microscópicas del cerebro: las placas seniles (que ahora se sabe constituidas por marañas de fragmentos mal doblados de proteínas, llamados beta amiloideo, o ?ß, ubicadas fuera de la célula. También dentro de las células, existían enredos de neurofibrillas (filamentos de agregaciones de proteínas llamadas tau)). Mas tarde al observar con mayor aumento, mediante el microscopio electrónico, se pudo ver que las proteínas formaban largas fibras hechas de ?ß o tau. También las proteínas formaban pequeños ensambles, como oligómeros y protofibrillas que interferían con el normal funcionamiento de las neuronas.

Interesantes y elegantes trabajos realizados por Lary Walter y Mathis Jucker, permitieron ir comprobando que la proteína ß amiloide (?ß) se generaba a partir de una proteína precursora APP, y que muchos de los síntomas del Alzheimer tenían que ver con la producción de un doblaje aberrante de la proteína ?ß, que como una semilla proteica, se iba extendiendo, dañando progresivamente el tejido neuronal, hasta llegar a la consecutiva demencia total del paciente (Seed of demencia: Scientific American, Mayo, p 53, 2013).

Comienza a pensarse que este mecanismo podría ser un proceso común de evolución, en que semillas proteicas aberrantes se extienden y multiplican a nivel cerebral. Estas incluyen, por ejemplo a la a-synucleina (en la enfermedad de Parkinson), la TDP-43 (en la esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Low Ghering), la Huntingtina (en la enfermedad de Huntington) y el tau (en numerosas enfermedades neurodegenerativas.

Así se ha llegado a imaginar un concepto común de generación de proteínas semillas mal dobladas, que expandiéndose en el tejido cerebral, transforman proteínas amigables, en proteínas enemigas, que agregándose entre ellas lleguen a producir funestas destrucciones del tejido cerebral. Es posible que en base a esta nueva conceptualización, pueda entenderse mejor la fisiopatología de las diversas encefalopatías y se pueda llegar a describir procedimientos comunes para combatir esas proteínas enemigas, tan destructoras del delicado tejido cerebral, que hasta ahora no tienen tratamiento.

Bibliografía:
-Mathias Jucker y Lary Walter: Pathogenic Seeding in Alzheimer Disease and Other Neurodegenerative Disorders. Annals of Neurology 2011; 70:532-40.
-Polymenidou y Don Cleveland: Prion Espread of Protein Agg in Neurodegeneration. Journal of Experimental Medicine 2012; 209:889-93.