El desarrollo creciente de la inmunología ha abierto las posibilidades de usarla como herramienta para regular una de las funciones vitales más trascendentes del género humano: la reproducción. Diversos organismos financian costosos estudios orientados a diseñar un método inmunológico eficaz, seguro y reversible, que permita controlar la fertilidad. Para ello se cuenta con el consenso de que la aproximación inmunológica presenta singulares ventajas para la regulación del proceso reproductivo, dado lo específico de su acción.

Los intentos de crear un método anticonceptivo adecuado utilizando la herramienta inmunológica se han dirigido al diseño de vacunas anti-hormonas, así como a la detección y estudio de antígenos propios del aparato reproductor masculino y del huevo. Se ha explorado la posibilidad del uso de la técnica de DNA recombinante en el desarrollo de vacunas anticonceptivas.


Vacunas anti-hormona

El desarrollo de estas vacunas se ha logrado gracias al uso de hormonas del tipo gonadotrofinas o incluso subunidades de ellas. Una vacuna prototipo se obtiene utilizando por ejemplo la subunidad b de la gonadotrofina coriónica humana (hCG), la subunidad b de la hormona luteinizante (LH) o aun fragmentos más o menos pequeños de estas subunidades.

En general, la idea es inyectar animales con estas proteínas produciendo su inmunización, o sea la producción de anticuerpos específicos que reconocerán la hormona circulante anulando su acción fisiológica. De este modo, inmunizando a monas del tipo rhesus con b LH se ha obtenido un acortamiento de la fase lútea del ciclo con una producción disminuida de progesterona, transformando a los animales en transitoriamente estériles. Estos estudios han durado aproximadamente 5 años, al cabo de los cuales no se han descrito daños ni alteraciones en la hipófisis, pese a la presencia constante de anticuerpos contra LH. No ha sido aclarado aún el mecanismo íntimo a través del cual los anticuerpos antihormona ejercen su acción, no obstante es de toda evidencia que las hembras tratadas, con elevados índices de anticuerpos, no resultan preñadas luego de múltiples apareamientos.

Dado que este método provoca una disfunción ovárica (acortamiento de la fase lútea) con un desbalance endocrino concomitante, en el último tiempo se ha evaluado la posibilidad que ello provoque tumores de mama u otras enfermedades malignas. En ensayos a largo plazo realizados en India, Finlandia, Brasil y nuestro país se ha inmunizado a mujeres con subunidad beta de hCG y no se han detectado efectos laterales que hagan contraindicar este tratamiento.

Quizá la mayor limitación de este método esté dado por la variabilidad de la respuesta individual a la inmunización, con lo que el nivel de anticuerpos circulantes puede ser muy diverso. Este problema se ha estado resolviendo con el uso de sustancias coadyuvantes que estimulen la respuesta inmune. De cualquier modo, el número de sujetos en esta condición refractaria es escaso. Como resultado de encuentros recientes destinados a evaluar las posibilidades actuales de este método anticonceptivo, se ha insinuado que la puesta en marcha a escala masiva de este sistema anticonceptivo depende del desarrollo de investigaciones en distintas áreas, como la de los coadyuvantes, y el diseño de un método fácil que permita la identificación de sujetos con una capacidad de respuesta inmune limitada.


Antígenos masculinos

Otra importante área de investigación está representada por el estudio de antígenos de origen espermático y la posibilidad de producir así una vacuna. La idea es interferir en algún sitio el proceso de fertilización, desde el punto de vista de la célula masculina. Este punto de interferencia podría estar en la producción de espermatozoides en el testículo, la maduración de ellos en el epidídimo o la interacción de los espermatozoides con el huevo en el tracto reproductivo femenino.

Lamentablemente el número de antígenos conocidos de origen espermático es escaso, no obstante algunos de ellos están muy bien caracterizados y han permitido realizar interesantes trabajos. Uno de estos antígenos es una enzima de la vía glicolítica, la láctico deshidrogenasa (LDH), cuya versión testicular se conoce como la LDH-C4. Se supone que anticuerpos contra LDH-C4 provocan en el espermatozoide una disminución significativa de su movilidad y posterior aglutinación. La inmunización sistemática de hembras con LDH-C4 genera una disminución importante de la fertilidad en ratones, conejos y simios. La infertilidad no afecta los ciclos ovulatorios y se correlaciona perfectamente con el nivel de los anticuerpos.

Una interesante ventaja de la inmunización con esta enzima es que su estructura es perfectamente conocida y por tanto se puede producir a gran escala grandes cantidades de antígeno, lo que no necesariamente debe suponer la síntesis de la cadena polipeptídica completa dado que un trozo de ella puede desencadenar la respuesta inmune.

Naturalmente, las posibilidades de estos métodos que incluyen el sistema reproductor masculino mejorarán mucho en la medida que el proceso de producción y maduración de espermatozoides se conozca mejor. Una de las mayores limitaciones de los métodos anticonceptivos que afectan la función reproductora masculina es el riesgo de afectar la función endocrina testicular, esto es la síntesis de testosterona. Si esa función se viera dañada acarrearía problemas indeseables, como la disminución de la libido.

El uso cada vez más generalizado de anticuerpos monoclonales, AM, está permitiendo en la actualidad la identificación de antígenos específicos del espermatozoide con lo que se ha podido evaluar su papel en los procesos de producción y maduración espermática y eventualmente usarlos como en la producción de vacunas. En la actualidad se dispone de AM para el acrosoma, la región ecuatorial, región post-acrosomal y tallo del espermatozoide humano, los que han probado servir como útiles herramientas anticonceptivas impidiendo la penetración espermática experimental usando huevos de hamster.

Se ha discutido largamente si la vacuna potencial contra antígenos del espermatozoide debe administrarse al macho o a la hembra. Hasta ahora los procedimientos han sido ya sea una activa o pasiva inmunización de anticuerpos vía vaginal. No ha sido posible por estos métodos obtener una suspensión de la fertilidad del 100%.


El huevo como blanco

El proceso de desarrollo del huevo está asociado a la expresión de muchos antígenos, los que lamentablemente no han sido identificados. Por el contrario, los antígenos de la llamada zona pelúcida del huevo están bastante mejor caracterizados. Esta zona no celular, que recubre el huevo no fertilizado y se pierde en estados posteriores del desarrollo, es la responsable de la atracción del espermio como también de la especificidad de esta interacción. Así, anticuerpos producidos contra esta zona impedirán la penetración del gameto masculino. En la actualidad la zona pelúcida del huevo de cerdo hembra ha constituido un excelente inmunógeno. Los anticuerpos de la zona pelúcida de esta especie reaccionan cruzadamente con antígenos de esta zona de otras especies tales como conejos, simios y humanos.

La inmunización activa con zona pelúcida total causa una importante disminución de la fertilidad en una gran variedad de especies. Por su parte, la inmunización pasiva con anticuerpos contra la zona pelúcida provoca una efectiva pérdida de la fertilidad en ratones.

Los principales inconvenientes del uso de la zona pelúcida como inmunógeno tiene que ver con posibles alteraciones en la función ovárica. Se ha detectado un cese de la ovulación en conejas después de la inmunización activa con zona pelúcida. No se sabe si estos efectos se observan también en primates superiores.


Consideraciones generales

El éxito potencial de los métodos resumidos depende, entre otras cosas, de la posibilidad de alcanzar y mantener niveles de anticuerpos suficientemente elevados como para lograr el efecto que se persigue. Esto se logra normalmente a través de inyecciones de refuerzo que permiten mantener altos niveles de anticuerpos. En la actualidad se estudian métodos con los cuales pueda realizarse una entrega gradual del antígeno a través de la microencapsulación de los péptidos inmunógenos, lo que permite una gran constancia en el nivel de anticuerpos.

La puesta en marcha de estos programas ha permitido evidenciar que una importante limitación de ellos puede estar dada por la posibilidad de disponer de grandes cantidades de antígeno purificado. En este aspecto el uso de la tecnología de DNA recombinante ha significado una poderosa ayuda. Esta tarea se ha facilitado al describirse el hecho que para producir una respuesta inmune adecuada basta sólo un fragmento de la cadena polipeptídica, lo que desde el punto de vista de la ingeniería genética no representa un problema difícil de resolver, disponiendo del RNA mensajero adecuado.

Es necesario describir -finalmente- algunos de los principales riesgos potenciales que se estima poseen estos sistemas y que ha retardado su utilización masiva:

• La posibilidad de desarrollar enfermedades autoinmunes órgano - específicas (por ejemplo sobre la hipófisis, testículo, ovarios, etc.).
  
  
• La posible inducción de anticuerpos contra receptores hormonales producida por la respuesta inmune contra las hormonas pépticas inyectadas.
  
  
• El riesgo de producir cáncer en órganos que posean antígenos involucrados en la vacuna.
  
  
• La variación individual (genéticamente determinada) de la respuesta inmune.