Nuestro cerebro es probablemente la más complicada y sofisticada máquina que jamás encontraremos. Él tiene que procesar la enorme cantidad de información sensorial que está constantemente inundándonos desde los receptores sensoriales del cuerpo y produce, a partir de ella, un cuadro integrado del mundo exterior. Él almacena nuestros recuerdos y realiza todo el complejo procesamiento de la información que se encuentra en la base de la conducta humana. Tal como un computador, el cerebro está hecho de componentes eléctricos conectados entre sí por "cables". Pero su diseño y arquitectura son bastante diferentes de aquellas de los computadores. Los componentes electrónicos del cerebro no son transistores y condensadores, sino que células nerviosas (neuronas), y los cables que las interconectan son fibras nerviosas (axones). Como en cualquier otro tipo de computador, si las conexiones entre los componentes son incorrectas, el sistema nervioso no trabajará adecuadamente. Ya que la mayoría de nuestros cerebros parecen trabajar bastante bien, algún proceso de seguridad contra fallas debe haberse desarrollado para conectar los componentes correctamente.

El establecimiento de las conexiones cerebrales no es una tarea fácil. Un cerebro humano contiene alrededor de un millón de millones de neuronas, cada una de las cuales puede conectar con miles de otras. Eso totaliza sobre el millón de billones de conexiones, cada una de las cuales debe ser correcta. El mecanismo que guía a los axones a realizar las conexiones correctas en el sistema nervioso ha fascinado a los científicos por más de un siglo. En los últimos años ellos han comenzado a entender, al menos parcialmente, cómo funciona este complejo proceso.

El sistema nervioso aparece en el embrión cuando él sólo tiene alrededor de un milímetro de longitud. Inicialmente, el sistema nervioso en desarrollo es una lámina aplanada, de sólo una célula de espesor, hecho aparentemente de células idénticas. Estas primeras células comienzan pronto a dividirse, a diferenciarse y a migrar hacia sus posiciones definitivas. No mucho después el cerebro empieza a tomar su forma adulta, esto es con varias capas de neuronas, cada una de las cuales contiene células de tipo y forma características.

La fase siguiente y más coinicial en el desarrollo del cerebro es la formación de conexiones entre los billones de neuronas. Hasta que ello no haya sucedido, el cerebro no es más capaz que el hígado, por ejemplo, de funcionar como un computador. El sistema nervioso es único en su género, dado que las células nerviosas pueden transmitir y responder a señales eléctricas y además todas ellas están interconectadas formando circuitos eléctricos complejos.

¿Cómo, entonces, pueden las neuronas conectarse correctamente entre sí? Uno pensarla que es evidente que ellas deben obedecer algunas reglas generales. Existen demasiadas conexiones en el cerebro para que cada una de ellas pueda ser especificada genéticamente, ya que tenemos sólo alrededor de 100.000 genes.

El equivalente de cable eléctrico en el sistema nervioso es el axón. Los axones son prolongaciones de las neuronas propiamente tales y conducen impulsos eléctricos de una neurona a otra o a muchas otras, sobre distancias de hasta 1 metro en los humanos. Los axones comienzan a brotar de las neuronas poco después que estas han terminado de dividirse y han alcanzado su posición correcta en el cerebro. Para las primeras porciones del cerebro que se desarrollan, esto sucede cuando el embrión es sólo de algunos milímetros de longitud, continuando el proceso hasta alrededor del nacimiento.

En el extremo de cada axón en crecimiento hay una estructura llamada cono de crecimiento. Este tiene más bien el aspecto de una ameba. El extremo de la fibra nerviosa tiene un abultamiento y desde esta protuberancia salen varias proyecciones largas y finas, llamadas filopodios. Estos procesos están constantemente extendiéndose y retirándose, como los brazos de una ameba. Los filopodios buscando superficies a las cuales adherirse. El cono de crecimiento contiene actina y miosina, los mismos materiales que constituyen la maquinaria contráctil en los músculos. Esto significa que cuando un filopodio encuentra una superficie a la cual puede adherirse, él puede traccionar todo el axón en crecimiento. Si suficientes filopodios se han fijado a una superficie, la tracción puede ser lo suficientemente fuerte para elongar el axón completo. A medida que el proceso se repite una y otra vez, el cono de crecimiento mismo tracciona hacia adelante y el axón se elonga detrás de él.


Superficie adhesiva

El factor mas importante que determina si un axón puede crecer y en qué dirección lo hace es la adhesividad de las superficies alrededor de él. Paul Letorneau, de la Universidad de Minnesota, ilustró bellamente este punto en 1975. Él ubicó en un platillo de plástico dos tipos de materiales: en el centro un tipo de material que por sus características no sería adhesivo para los conos de crecimiento, rodeado de una superficie adhesiva. Luego, Letorneau extrajo células aisladas de un embrión de polio y las puso sobre el platillo. Las neuronas dieron origen a axones, cuyos extremos estaban provistos de conos de crecimiento. Estos conos crecieron sólo sobre la superficie adhesiva, evitando las áreas no adhesivas, con el consiguiente crecimiento de los axones detrás de ellos.

La conclusión de este experimento es que para que un axón que está creciendo pueda alcanzar su blanco correcto, debe haber una huella de superficie adecuadamente adhesiva a lo largo de la trayectoria entre la neurona y el blanco. Diferentes grupos de axones deben encontrar diferentes superficies adhesivas, ya que de otro modo la mayoría de los axones en el sistema nervioso crecerían hacia el mismo lugar. La naturaleza ha resuelto este problema colocando un gran número de distintas moléculas receptoras sobre la superficie de las células nerviosas, cada una de las cuales se adherirá solamente a un tipo específico de molécula. Esto significa que las fibras nerviosas pueden ser guiadas a cualquier blanco en el cerebro en desarrollo, en tanto ellas tengan moléculas receptoras en sus conos de crecimiento que sean compatibles con el terreno molecular que ellas deban atravesar.


Receptores claves

Es una materia de gran importancia determinar qué son exactamente estas moléculas receptoras y qué moléculas en el medio ambiente del cerebro ellas pueden reconocer.Muchos laboratorios están trabajando en el problema, pero a pesar del duro trabajo do los años recientes, conocemos aún muy poco sobre estas moléculas. En la actualidad, dos moléculas son las más conocidas. Ellas se llaman fibronectina y laminina. Ambas son componentes de una sustancia denominada lámina basal, la cual se encuentra entre las células y que actúa como una clase de pegamento para mantenerlas juntas. El efecto que tienen estas dos moléculas sobre los axones en crecimiento es ilustrado en un experimento realizado par Sherry Rogers, Paul Letorneau y otros en la Universidad de Minnesota en 1963. Los investigadores cubrieron la superficie de un platillo de plástico con una u otra de estas moléculas y luego esparcieron neuronas obtenidas de un animal joven sobre el platillo. Las neuronas provenientes del sistema nervioso periférico (aquel que se encuentra exterior o ajeno al cerebro y a la médula espinal) dieron origen a crecimiento axónico en cualquiera de las superficies, de modo que estas neuronas deben tener receptores tanto para fibronectina como para laminina en su superficie. En cambio, las neuronas tomadas del cerebro dieron origen a crecimiento de axones sólo sobre laminina, por lo tanto, no deben tener receptores para fibronectina. Para los axones navegar a través del complejo terreno del cerebro en desarrollo involucra indudablemente elecciones mucho más complejas que la simple opción entre laminina y fibronectina, pero el principio general es el mismo. El "truco" es estar seguro de que el cono de crecimiento adecuado tiene entre sus receptores el que es correcto, en el momento adecuado.

El mirar el crecimiento axónico en placas de plástico nos dice un poquito de cómo los axones navegan. Pero no es un sustituto real de lo que se ve en el objeto real, el sistema nervioso desarrollándose en el embrión. Los cerebros de mamíferos son tan complicados que muchos científicos han decidido tratar de comprender el sistema nervioso de los insectos que es mucho más simple. El diseño biológico es muy conservativo: una vez que la naturaleza ha encontrado la forma de hacer algo, ella raramente se molesta en inventar una nueva manera de hacer la misma cosa. Así que es probable que lo que guía a los axones en los insectos sea también lo que guía a los axones en los mamíferos.


Células "hitos"

Dos reglas principales parecen guiar el curso de los nervios en los insectos. Si usted es la primera fibra nerviosa pionera en tomar una cierta ruta, entonces usted encontrará su camino usando "células hitos", que están extendidas en línea a lo largo de la trayectoria. Si usted no es la primera fibra nerviosa, usted seguirá a una pionera que haya ido adelante señalando la ruta. En 1983, David Bentley y Michael Cauday, de la Universidad de California en Berkeley, revelaron cómo una fibra nerviosa pionera puede crecer a través de la extremidad posterior de un embrión de saltamontes. Los filopodios ameboides del cono de crecimiento buscan en su alrededor hasta encontrar una célula hito, luego se fijan a ella y traccionan la fibra nerviosa en crecimiento. Una vez que la fibra nerviosa ha alcanzado el primer hito, los conos de crecimiento buscan el siguiente y así sucesivamente. Si los investigadores deliberadamente destruyen una célula hito con un rayo láser, la fibra nerviosa dejara de crecer o bien tomará un camino anormal.

Las fibras nerviosas pioneras instituirán la forma básica de un sistema nervioso de insecto. Pero esto es sólo el principio. Nuevas neuronas nacerán posteriormente y sus axones crecerán sobre este entramado pionero hasta que el sistema nervioso esté completo. Como Corey Goodman, de la Universidad de Stanford, ha mostrado, estas fibras nerviosas que crecen posteriormente usan a las pioneras como guía.

Las fibras pioneras tienen moléculas en sus superficies que difieren de una célula pionera a otra. Los axones que crecen posteriormente pueden reconocer a estas moléculas y así eligen crecer a lo largo de la pionera que los llevará al blanco correcto. Por ejemplo, en una parte del sistema nervioso del saltamontes, dos células de desarrollo tardío envían axones que comienzan a crecer uno junto al otro, pero pronto eligen a pioneras completamente diferentes para seguirlas. Si la pionera correcta es destruida, entonces los axones que normalmente lo siguen se desorientan y generalmente dejan de crecer. Los axones de nuestros cerebros probablemente corren aproximadamente de la misma manera, aunque ellos deben realizar algunos trucos extras para lograr establecerse en un terreno que es mucho más extenso y complejo.

Eventualmente, entonces, explotando todos estos métodos, los axones en crecimiento alcanzan la región del cerebro a la cual deben conectarse. Ellos saben que han llegado al sitio indicado porque, nuevamente, receptores específicos en los axones probablemente reconocen moléculas que se encuentran sólo en las neuronas blanco correctas. Nosotros podemos desviar el crecimiento axónico hacia una región errada del cerebro, pero los axones son usual y extremadamente renuentes a formar conexiones con esas neuronas. Ellos realizaran conexiones duraderas sólo con las neuronas del blanco correcto.


Conexión exacta

Pero un axón debe hacer más que simplemente alcanzar el blanco correcto en el cerebro, él debe también realizar sus conexiones con una parte específica de la estructura del blanco. En la mayoría de los cerebros, un punto particular de una estructura del cerebro realiza conexiones con un punto particular de otra estructura. Probablemente el ejemplo mejor conocido de este mapa topográfico es el patrón de conexiones formadas por las neuronas de la retina (la parte del ojo sensible a la luz) con el cerebro. El ojo trabaja como una cámara fotográfica y proyecta una imagen del mundo exterior sobre la retina. Las neuronas en la retina traducen la luz que reciben en señales eléctricas, las cuales son conducidas por los axones del nervio óptico hacia el cerebro, donde los axones forman conexiones. En cada región del cerebro a la cual el ojo conecta, el patrón de las conexiones es estrictamente ordenado, de tal modo que los axones realizan conexiones que reproducen exactamente el patrón de las neuronas de las cuales ellos provienen en la retina. En consecuencia, la imagen del mundo exterior es repetida en el cerebro con gran precisión, en la forma de impulsos eléctricos.

Conexiones topográficas como ésta se encuentran a través de todo el cerebro. Existe, por ejemplo, una representación topográfica de nuestro cuerpo en la parte de la corteza cerebral responsable de procesar la información sensorial proveniente de la piel y una representación topográfica del espectro auditivo en las partes del cerebro que tienen relación con la audición. Los mapas topográficos parecen ser importantes para la función cerebral. Si, por ejemplo, las conexiones desde la retina al cerebro se desordenan, el animal no puede ver correctamente.

El establecimiento de estos mapas topográficos es un proceso complicado. Comprendemos hoy día como esto ocurre en amplios términos, fundamentalmente a través de estudios de la formación de conexiones entre la retina y la región del cerebro conocida como tectum óptico. Estas conexiones son denominadas proyección retinotectal o proyección retinocolicular. Roger Sperry comenzó este trabajo y, posteriormente, recibió el premio Nobel por este y otros logros. La investigación fue continuada por, entre otros, Michael Gaze, de la Universidad de Edimburgo. Nosotros sabemos ahora que con el objeto de establecer un mapa topográfico de la proyección retinotectal, al menos dos mecanismos distintos deben actuar concertadamente. El primer mecanismo guía las fibras nerviosas en crecimiento aproximadamente al área correcta del tectum óptico en el cerebro. Todas las células en la retina deben saber exactamente en qué parte de la retina están ubicadas, es decir, deben saber la dirección de su "domicilio". Al mismo tiempo, las neuronas del tectum óptico tienen que haber elaborado un conjunto complementario de direcciones. La tarea de las fibras nerviosas provenientes de la retina, a medida que crecen en el tectum, es "recordar" de qué lugar provienen en la retina, encontrar una dirección en el tectum que le sea complementaria y realizar la conexión allí.


Nuevo mecanismo

En teoría, este mecanismo por sí solo puede realizar el trabajo completo de hacer que las células de la retina conecten con el lugar correcto en el tectum. Sin embargo, este primer mecanismo no es suficientemente preciso.

También algunos animales tienen que ajustar las conexiones del ojo en una época tardía de la vida para compensar su crecimiento. La naturaleza ha desarrollado un segundo mecanismo para entendérselas con estos problemas, el cual ha sido descubierto sólo recientemente. Este segundo mecanismo no usa direcciones posicionales en la retina y tectum. Todo lo que él hace es asegurarse que las células vecinas en la retina conecten con neuronas vecinas en el tectum, lo cual constituye el más importante rasgo de un conjunto de conexiones topográficamente ordenadas. El descubrimiento que este segundo mecanismo trabaja por electricidad ha estimulado a muchos científicos. El cerebro usa el patrón de impulsos eléctricos en las fibras nerviosas para decidir si ellas han hecho o no conexiones en el lugar correcto. John Schmidt, en la Universidad Estatal de New York en Albany; John Meyer, en la Universidad de California en Irvine, y Martha Constantine-Paton, en la Universidad de Princeton, han encontrado que si la actividad eléctrica en las fibras nerviosas provenientes del ojo es bloqueada, ellas realizan conexiones mucho menos precisas que lo normal sobre el tectum óptico. Este mecanismo puede resolver un poco la manera por la cual el cerebro adulto almacena memoria. Durante el desarrollo de un embrión, este mecanismo básico asegura que el cerebro se conecte adecuadamente. En la edad adulta, el cerebro ya corregido en sus conexiones usa el mismo mecanismo para almacenar memoria y modificar la conducta.


Errores

No debe sorprender que los mecanismos que guían el crecimiento en los axones puedan cometer errores. En la rata recién nacida, por ejemplo, cerca del 20% de las fibras nerviosas que conectan la retina con el tectum óptico alcanzan una región equivocada del blanco. Si este error no se corrigiera, el animal no podría ver correctamente. Recientemente Dennis O`Leary, Max Cowan y James Fawcett, del Instituto Salk, han demostrado que los animales han desarrollado un método para suprimir las conexiones erróneas basado en el mecanismo eléctrico. Este mecanismo permite detectar si una fibra nerviosa ha realizado una conexión errónea y entonces pone en marcha una sucesión de eventos que corregirá el error. Esta corrección puede suceder de 2 maneras. Si el error no es muy grande, el axón que equivocó el blanco será obligado a cambiar gradualmente la conexión que realizó hasta encontrar el área correcta del tectum. Si el error es muy grande, la fibra nerviosa completa y la célula de la retina que le da origen morirán.

Para llevar a correcciones de este tipo, el cerebro está inicialmente sobreprovisto de neuronas: cerca de la mitad muere alrededor del tiempo de nacimiento. Los primeros en descubrir esta muerte de las células, poco después de la Segunda Guerra Mundial, fueron Viktor Hamburger y Rita Levi-Montalcini en St. Louis. Habían existido informes previos sobre la muerte celular en el sistema nervioso en desarrollo, pero estos investigadores fueron los que establecieron que el proceso de muerte celular formaba parte del desarrollo normal del cerebro. Ellos también mostraron que si se remueve la estructura a la cual un grupo de neuronas envía sus axones, todas las neuronas morirán y no sólo un porcentaje de ellas. Este descubrimiento lleva a la idea de que las neuronas necesitan realizar conexiones para adquirir de su blanco una substancia conocida como factor trófico y así poder sobrevivir. El primero y mejor conocido de estos factores tróficos fue aislado por Levi-Montalcini y sus colegas y se llama factor de crecimiento nervioso. El factor de crecimiento nervioso mantiene vivas a las neuronas del sistema nervioso simpático y a las neuronas sensoriales, teniendo poco efecto sobre neuronas de otras regiones.

Muchos factores tróficos diferentes pueden ser producidos en el cerebro y en otros lugares. Cada uno de ellos está probablemente destinado a actuar sobre neuronas de una región particular del sistema nervioso. La ventaja de tener muchos factores tróficos diferentes esté clara: si un axón alcanza un blanco equivocado, el factor trófico no será capaz de mantener viva a la neurona de origen. De este modo, la neurona morirá y la conexión errónea desaparecerá. La búsqueda de nuevos factores tróficos similares al factor de crecimiento nervioso es un área muy activa en la investigación cerebral.

Hacer crecer un axón y guiarlo para que conecte con los lugares correctos en el cerebro es probablemente la tarea más complicada que las células realizan. Estamos comenzando a comprender cómo ellas lo hacen, pero tomará un enorme trabajo llegar a conocer los detalles. Muchos laboratorios en el mundo están tratando de comprender el lenguaje de los receptores y de las moléculas en la superficie celular que son utilizados por las neuronas. Muchos de los científicos, en esos laboratorios, están particularmente interesados en una materia muy relacionada con este toma, esto es el por qué los axones dañados en el cerebro no vuelven a crecer hacia sus blancos dado que es una de las razones porque los daños cerebrales son usualmente permanentes. Nosotros esperamos que se encuentren las respuestas a algunas de estas preguntas en los próximos años. Cuando esto so logre habremos empezado a resolver uno de los más profundos y, al mismo tiempo, uno de los más excitantes enigmas en biología.



James Fawcett

New Scientist, pág. 41-43
28 de agosto, 1986