El oxígeno, tan fundamental para la vida de los organismos aeróbicos, a tal punto que sin él la vida en el planeta seria imposible, no es todo lo beneficioso para nuestras células como podríamos suponer. A partir de la información científica recopilable en los últimos treinta o cuarenta años, se ha acumulado una gran cantidad de datos referentes a la toxicidad celular del oxígeno y sus consecuencias para la supervivencia de los organismos. En otras palabras, el oxígeno -paradójicamente permite la vida, pero también la destruye.

El oxígeno es utilizado por los organismos aeróbicos como un agente oxidante, ya que la energía necesaria para la supervivencia, crecimiento y multiplicación de éstos proviene de aquellos procesos donde se queman combustibles metabólicos tales como los hidratos de carbono, lípidos y proteínas, convirtiéndose principalmente en dióxido de carbono (CO₂) y agua (H₂O). De esta manera, el carbono al estado reducido, presente por ejemplo en un hidrato de carbono, se transforma en CO₂, liberando una apreciable cantidad de energía al mismo tiempo que el oxígeno, en su forma oxidada O₂, se reduce a O₂^-4. Este proceso de oxidación del combustible metabólico no se realiza en una sola etapa dentro de nuestras células, por una razón muy simple y lógica: si esta transformación ocurriera así, la mayor parte de la energía, que es justamente el elemento que necesita la célula, se perdería en forma de calor produciendo sólo un aumento de la temperatura del sistema. La solución de este problema termodinámico, ocurrida probablemente en los primeros estados de la evolución de los organismos aeróbicos, consistió en realizar el proceso de oxidación de los combustibles metabólicos de una manera cuantizada, esto es, etapa por etapa, logrando una máxima recuperación de la energía en forma química y desperdiciando un mínimo como calor.

Del mismo modo que la oxidación de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas se realiza poco a poco, en los últimos años se ha descubierto que el oxígeno molecular también se va reduciendo en etapas, formándose en cada una de ellas productos bien definidos cuyas propiedades físicas y químicas han preocupado a los investigadores del área. Estos intermediarios de reducción permiten no sólo que se realicen muchas funciones celulares, sino también revisten un peligro potencial para la célula. El oxígeno molecular para transformarse en agua necesita recibir cuatro electrones, pero no puede hacerlo en forma simultánea debido a barreras energéticas que debe vencer cada electrón para ser incorporado a la molécula. De este modo, se forman diferentes intermediarios de reducción transitorios, algunos de los cuales presentan características de radicales libres.


Radicales libres y trastornos celulares

Radical libre es todo átomo o molécula que posee electrones libres, sin aparear. Como de acuerdo a las leyes de la estructura atómica la estabilidad de un átomo o molécula requiere de un apareamiento electrónico, resulta fácil deducir que estas formas moleculares o atómicas serán muy inestables y por lo tanto, altamente reactivas. Los radicales libres más característicos que se forman durante la reducción biológica del oxígeno son el radical superóxido (O₂^-), el radical peróxido (O₂^-2) y el radical hidroxilo (OH). De todos ellos el radical peróxido es el que se estabiliza con mayor facilidad, ya que rápidamente se asocia con el hidrógeno y forma el peróxido de hidrógeno, H₂O, más conocido como agua oxigenada. Los otros dos, el superóxido y el hidroxilo, son altamente reactivos y pueden ocasionar graves trastornos a la estructura y función celulares si su formación y reactividad no son debidamente controlada por la célula.

Estos radicales libres pueden atacar a los componentes de la estructura celular, especialmente a las proteínas, a quienes les ocasionan rupturas de los enlaces de unión entre sus aminoácidos o entre cruzamiento de enlaces; a los ácidos nucleicos, que sufren también ruptura de enlaces con las consecuencias informacionales y genéticas que esto significa, y a los lípidos cuyos ácidos grasos constituyentes sufren un proceso de oxidación no controlado conocido como lipoperoxidación.

El daño al nivel de los lípidos es quizás el más caracterizado desde un punto de vista experimental y el más fácil de apreciar en términos prácticos. Los lípidos (en la forma de triglicéridos o fosfoglicéridos) son junto con las proteínas los principales constituyentes de las membranas celulares. Estas no son sólo una barrera entre el contenido celular y su medio. La membrana celular cumple muchas funciones activas y altamente especializadas, tales como el transporte selectivo de nutrientes celulares, que constituye un sistema de defensa, ya que impide el paso de muchas drogas o toxinas que pueden dañar la función celular. Además, en su superficie están alojadas muchas enzimas y moléculas relacionadas con la respuesta inmune (antigénica), hormonal, además de otras moléculas relacionadas con el control de la función celular.

La membrana celular sufre el ataque de radicales libres del oxígeno, los que inician la lipoperoxidación en su estructura, dando la partida de este modo a un lento proceso de solubilización de sus ácidos grasos, que finalmente termina con su ruptura. De hecho, este mecanismo es responsable de muchos tipos de anemias. Por ejemplo, cuando los glóbulos rojos están expuestos a drogas se generan radicales libres, lo que acarrea su destrucción, liberando su hemoglobina; las células del tejido pulmonar también son seriamente afectadas por concentraciones de oxígeno superiores a las normales (concentraciones hiperbáricas). En el caso del recién nacido, especialmente en los prematuros, el exceso de oxígeno proporcionado por las incubadoras produjo en el pasado numerosos casos de ceguera debido al daño lipoperoxidativo de un sistema ocular. Así, los casos de sensibilidad y de toxicidad del oxigeno son numerosos, todos derivados de la formación de radicales libres.


Defensa celular

La formación de los radicales libres de oxígeno dentro de las células de un organismo no es un accidente biológico ya que estas formas activas son requeridas y utilizadas por la célula para realizar muchas de sus funciones. Por ejemplo, intervienen en las síntesis de moléculas tales como el colágeno, componente proteico que proporciona resistencia a los tejidos; en la formación del colesterol; en la síntesis de las prostaglandinas, hormonas que actúan en pequeñísimas cantidades y que regulan funciones tan variadas como la temperatura corporal, la coagulación de la sangre o el trabajo del parto. Los radicales libres también son importantes en la formación de los ácidos nucleicos y en los sistemas enzimáticos que permiten metabolizar drogas o tóxicos como el alcohol, por ejemplo. De todos los mecanismos en los que intervienen de alguna manera los radicales libres, quizás el mejor conocido es el que se relaciona con el proceso bactericida de los leucocitos polimorfonucleares, es decir, las células pertenecientes al grupo de los glóbulos blancos que se encargan de destruir a los bacterios u otros agresores de la célula. Los leucocitos o glóbulos blancos forman en su interior radicales libres que se difunden al medio extracelular dañando la función bioquímica de los bacterios al mismo tiempo que los fagocitan, incorporándolos a su célula y finalmente destruyéndolos mediante enzimas de gran actividad.

Desde este punto de vista se puede pensar que la eficiencia de la función celular va a depender del perfecto equilibrio que deba mantener entre la tasa de formación de radicales libres necesaria para sus funciones y la cantidad de éstos que por falta de control produzca efectos tóxicos. Este perfecto equilibrio depende en buena medida de la existencia de un complejo mecanismo intracelular contra la toxicidad del oxígeno. Este mecanismo controla la formación y el destino de los radicales generados por la misma célula o por sustancias tóxicas. El mecanismo de protección está constituido por dos tipos de componentes; enzimáticos y no enzimáticos. Dentro de los primeros, las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutation peroxidasa (GSH-Px) son las más importantes. Estas enzimas, que están presentes en el citoplasma (SOD) en las membranas (GSH-Px) o en organelos celulares especializados (CAT), actúan atrapando los radicales superóxidos e hidroxilos (SOD y CAT) o destruyendo los peróxidos orgánicos producidos por la destrucción de los ácidos grasos durante el proceso lipoperoxidativo (GSH-Px).

Los componentes no enzimáticos más importantes son el glutatión (GSH) y la vitamina E. El glutatión es un tripeptido de gran reactividad que se encuentra en todas las células y que tiene importantes características como ""atrapador"" de radicales libres. Puede actuar como un antioxidante celular, y así como se ha demostrado que diferentes drogas, que disminuyen la concentración intracelular de glutatión favorecen el daño lipoperoxidativo principalmente al nivel de la membrana celular. Tal es el caso del efecto de sobredosis de paracetamol, un analgésico de uso muy difundido, pero que en dosis muy altas induce daño hepático de tipo lipoperoxidativo y una gran disminución de la concentración de glutatión de este tejido. Un ejemplo similar lo constituye el consumo excesivo de alcohol, que originaria daño hepático a través de un mecanismo similar.

La vitamina E es otro de los componentes no enzimáticos del sistema de defensa celular. Por el hecho de no ser sintetizada por los organismos animales, éstos la deben adquirir a través de la alimentación de aceites y grasas vegetales. Esta vitamina tiene un gran historial de investigación, ya que por los años treinta, cuando fue descubierta, se la relacionó con la fertilidad, la virilidad e incluso la longevidad. En definitiva, constituye un poderoso antioxidante, esto es, un atrapador de radicales libres y de ahí su importancia en el metabolismo celular. La vitamina E ha sido utilizada con fines terapéuticos, especialmente en pediatría y también se la ha introducido en el mercado cosmético, atribuyéndosele características rejuvenecedoras de la piel, que si bien no están del todo comprobadas, su efecto puede guardar estrecha relación con sus características protectoras de la estructura celular.


La vejez

En la actualidad son cada vez más numerosas las enfermedades que guardan alguna relación con la toxicidad del oxígeno o con la deficiencia de los sistemas de protección. La anemia que se produce en los recién nacidos y especialmente en los prematuros presenta un importante componente peroxidativo. Algunos tipos de artritis reumatoideas de tipo inflamatorio se complican debido a la actividad de defensa de los leucocitos. Estos generan radicales libres no sólo cuando se enfrentan a bacterios, sino ante todo tipo de partículas que resulten extrañas al organismo (incluso partículas microscópicas de latex han sido utilizadas para estimular la generación de radicales libres). Los leucocitos, al invadir el lugar inflamado, producen estos radicales que dañan la estructura molecular del medio, como es el caso del líquido sinovial de las articulaciones. Este líquido, al perder sus características lubricantes, complica la crisis inflamatoria.

Algunos tipos de cánceres (especialmente de la piel) han sido relacionados con la toxicidad del oxígeno y a este respecto el problema de la contaminación ambiental adquiere importancia significativa. En nuestra atmósfera normalmente se producen todo tipo de radicales libres, ya sea a través de la radiación cósmica, por efecto de la luz solar o por la contaminación ambiental. Normalmente estos radicales libres tienen una vida media escasa y son rápidamente destruidos, pero en atmósferas muy contaminadas no sólo se acelera su formación, sino que además se produce un fenómeno de estabilización y un aumento de la reactividad de éstos. De ahí que la tasa de contaminación ambiental guarda mucha relación con diversos tipos de cánceres del tracto respiratorio, especialmente del pulmón y de ciertas zonas de la piel que normalmente están expuestas a la luz ultravioleta del sol (la radiación más dañina) y a los contaminantes ambientales tales como metales, compuestos orgánicos derivados de la combustión o productos de reacción de los radicales libres. El Ozono (O₃) es uno de estos productos y es altamente tóxico para las células en concentraciones levemente superiores a las que se encuentran en la parte alta de nuestra atmósfera.

Un fenómeno biológico que cada vez se encuentra más relacionado con la citotoxicidad del oxígeno es el de la vejez. La vejez no es un proceso derivado de una enfermedad o de alguna anomalía funcional; muy por el contrario, es un fenómeno altamente programado desde el punto de vista celular. Esto es, una célula, un tejido o un organismo debe envejecer como consecuencia natural de su función. No es entonces la consecuencia de un solo proceso; toda la maquinaria celular pierde su capacidad de regeneración y de reparación, todo se hace más lento e inexacto hasta que se produce la catástrofe final, que no es otra cosa que la resultante de muchos errores metabólicos y genéticos acumulados durante la vida de un individuo desde el momento mismo en que es gestado.

Sí bien son muchos los mecanismos involucrados en este proceso de deterioro, cada vez se acumulan más antecedentes que implican la citotoxicidad del oxígeno, expresada en la forma de radicales libres, como uno de los componentes más importantes del proceso. En otras palabras, envejecemos porque nos oxidamos lentamente, de una manera no controlada, o porque lentamente perdemos el control del proceso. En los tejidos y órganos envejecidos se van acumulando pigmentaciones derivadas de la lipoperoxidación del material celular. Estas aparecen en órganos como el corazón, los pulmones, testículos y especialmente en la piel donde son fácilmente observables en gran cantidad en los individuos ancianos y a veces prematuramente en aquellos que no lo son tanto. Estas manchas, llamadas lipofunccinas, son el resultado de un proceso peroxidativo derivado probablemente por una disminución de los mecanismos de defensa celular contra la citotoxidad del oxígeno.

Aún nos queda mucho por aprender sobre estos mecanismos y no cabe duda que todo esfuerzo que se realice para conocer sus efectos biológicos redundará en un beneficio para la naturaleza humana. El mejor conocimiento de nuestros mecanismos de defensa contra la toxicidad nos permitirá entender y tratar muchas enfermedades, y por qué no decir que en un futuro cercano se logre no sólo un aumento significativo en la expectativa de vida, sino también de la duración de ésta, permitiéndonos alcanzar la longevidad que tanto deseamos.



Alfonso Valenzuela B.


Laboratorio de Bioquímica
INTA - Universidad de Chile.