La aterosclerosis coronaria constituye una las causas de muerte más frecuentes del hombre adulto occidental. La enfermedad se asocia con un desbalance del metabolismo de las grasas que tiene su expresión más característica en un aumento de los niveles sanguíneos de lípidos y fundamentalmente colesterol. Este último compuesto se acumula en el interior de las arterias constituyendo la llamada placa de ateroma, lo que provoca una pérdida irreversible de elasticidad del vaso sanguíneo.

Se ha propuesto un mecanismo para explicar este fenómeno: comienza con una lesión primaria en el endotelio arterial seguida de una invasión a la capa íntima de la arteria de componentes plasmáticos. Estos componentes pueden ser solubles o insolubles en agua (las grasas por ejemplo) y de ello dependerá la facilidad o dificultad con que eventualmente se "limpie" la arteria. Como un fenómeno posterior a la infiltración misma, se produce una activa proliferación de las células de la capa media hacia la íntima, lo que degrada y/o elimina el material exógeno con la excepción del colesterol que, dada su insolubilidad, no se arrastra y por el contrario se acumula.

Las funciones del colesterol se pueden reducir fundamentalmente a dos: servir de componente estructural de la membrana plasmática de todas las células del organismo y ser procursor de la síntesis de hormonas esteroidales, esto último obviamente sólo en algunos tejidos especializados. Los tejidos del organismo deben, por lo tanto, retirar de la circulación la cantidad de colesterol que necesitan para cumplir sus funciones o sintetizarlo endógenamente, para lo cual las células disponen de la máquina metabólica necesaria.

Aproximadamente el 70% del colesterol circula por la sangre, formando parte de lipoproteínas. Estas partículas de origen hepático aumentan la solubilidad de las grasas, permitiendo de este modo un transporte más expedito. Se clasifican de acuerdo a su densidad, esto es, a la cantidad de grasa que contengan. La lipoproteína que en mayor proporción transporta el colesterol es la llamada de "baja densidad" (Low density Lipoprotein, LDL) y se ha asignado a ella un rol protagónico en el control del nivel de colesterol sanguíneo. Este tipo presenta una gran afinidad por receptores específicos presentes en la membrana plasmática de la mayoría de las células del organismo. Gracias a ello, es posible retirar de la circulación la cantidad de colesterol que la célula necesita de acuerdo a sus requerimientos.

El análisis de la Figura 1 permite apreciar cómo la interacción receptor-LDL posibilita regular tanto el nivel de colesterol como el número de receptores para LDL de la célula. Los rombos verdes representan la partícula lipoproteica; este complejo penetra al interior de la célula y viaja hasta el lisosoma (organelo subcelular que posee una alta concentración interna de enzimas hidrolíticas). Luego que la LDL penetra al espacio lisosomal se produce la disgregación de la proteína (que entrega aminoácidos al medio) y la liberación del colesterol en su forma metabólicamente activa (sin esterificar). La elevación del colesterol intracelular produce efectos a distintos niveles:

1) Reduce la síntesis endógena de colesterol al inhibir la actividad de la enzima clave en el proceso sintético (HMG CoA reductasa).

2) Disminuye la síntesis de nuevos receptores para LDL. Esta acción quizá represente el aspecto más relevante de esta hipótesis, es decir, la posibilidad de reducir el ingreso de colesterol está entregada a su nivel intracelular y el mecanismo propuesto consiste en disminuir el número de entradas para LDL.

3) Por último, el aumento intracelular de colesterol estimula su esterificación, vale decir, su transformación a la forma metabólicamente no activa.

El mecanismo propuesto también funciona al revés,vale decir, si el colesterol sanguíneo disminuye, la célula trata de sintetizarlo endógenamente, aumenta el número de receptores y disminuye su esterificación. Resulta claro entonces que este sistema no sólo regula el nivel de colesterol intracelular, sino también el sanguíneo.
De este modo, la célula puede responder a alzas o caídas del colesterol sanguíneo.

Los estudios que llevaron a la formulación de la hipótesis señalada fueron hechos por Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown, de la Universidad de Texas (EE.UU.), en células en cultivo (fibroblastos) y hoy se considera que sus resultados pueden extrapolarse al individuo entero. Usando este sistema se ha podido avanzar significativamente en la comprensión fisiológica de muchos efectos asociados al aumento del colesterol circulante.

Aproximadamente uno de cada veinte pacientes que han sufrido infarto al miocardio es portador de una enfermedad hereditaria llamada Hipercolesterolemia familiar. Si el sujeto heredó una sola copia cromosómica de esta enfermedad (heterocigoto), tendrá un nivel de colesterol sanguíneo de aproximadamente 300-500 mg/ 100 ml y los síntomas coronarios aparecerán entre la tercera y la sexta década de su vida. Si por el contrario el enfermo porta las dos copias del gen de la enfermedad (homocigoto), tendrá un nivel sanguíneo de colesterol de 800 mg/100 ml y los primeros signos de enfermedad coronaria aparecerán antes de cumplir 20 años.

Goldstein y Brown cultivaron células (fibroblastos) de los enfermos heterocigotos y descubrieron que éstos tenían aproximadamente un 40% de los receptores para LDL en plena actividad. Como fue señalado, esto tiene un doble efecto: por una parte se retira menos colesterol de la sangre por esta vía y, por otra, no se inhibe a síntesis endógena de colesterol. En el caso de los enfermos homocigotos, que tienen una versión mucho más severa de la enfermedad, el nivel de receptores es nulo o muy bajo(alrededor del 10%) y por lo tanto la síntesis endógena está mucho menos reprimida. Uno de los más importantes avances en el terreno terapéutico se dio al descubrir que el modelo era aplicable también cuando se usaban células sanguíneas (linfocitos), las que también poseen receptores para LDL y su regulación era idéntica a la de otras células, como los fibroblastos. De este modo, una simple extracción de sangre al enfermo podría entregarnos la información necesaria y evaluar sus posibilidades.

Para realizar estos experimentos necesitamos identificar pequeñísimas cantidades de lipoproteína, motivo por el cual se "marca" radiactivamente con yodo. En la Figura 2 se aprecia la capacidad de unión de LDL marcada radiactivamente con yodo (1 125 ) de sujetos normales y enfermos homocigotos. Se puede observar la nula capacidad de las células de los sujetos enfermos para unir la lipoproteína.

El modelo anterior fue posteriormente ensayado en otras células (riñón, pulmón) y se pudo comprobar que la forma de retirar el colesterol de la sangre es muy similar a como lo hace el linfocito. Junto con eso se pudo comprobar que en tales células(extrahepáticas) el colesterol intracelular provenía en un mayor porcentaje de la sangre, y una fracción pequeña, de síntesis endógena, lo cual quiere decir que si la célula puede elegir entre sintetizar colesterol o retirarlo de la circulación, realiza esto último, dejando el rol biosintético en manos fundamentalmente del hígado.

De acuerdo a lo anterior, se podría asumir que si una célula no posee receptores para LDL no capta colesterol. Surge entonces la pregunta ¿Hay vía alternativa?. Sí, existe una vía alternativa y está representada por las células del sistema de retículo-endotelial presentes en la mayoría de los tejidos. Estas células que pueden internalizar o incorporar lipoproteínas a través de un sistema libre de receptor, por lo tanto, no específico y poco regulable, reciben el feo nombre de "células basureras" (scavenger cells).

Este sistema depura alrededor del 15% del colesterol unido a lipoproteínas, pero dado que en la hipercolesterolemia el nivel de éste sube 2-3 veces, la cantidad neta de LDL que incorporan estos enfermos por la vía no regulable se eleva también 2 a 3 veces. En pacientes homocigotos la situación es más extrema aún, de modo que las células retículoendoteliales llegan a captar alrededor de 3 g de colesterol/día. Se ha sugerido que la infiltración por parte del colesterol de las células de la musculatura lisa de las arterias se realiza gracias a que éstas comienzan a comportarse como "basureras" durante la lesión aterosclerótica.


Tratamiento

El manejo de esta información ha hecho que las posibilidades para los enfermos hipercolesterolémicos mejoren. Actualmente el tratamiento que permite incrementar el nivel de receptores de LDL se realiza a dos niveles: por un lado se trata de desviar el metabolismo del colesterol hepático hacia la síntesis de ácidos biliares que vuelven al intestino para su excreción, y por otro se inhibe la síntesis endógena de colesterol por las células al deprimirse la actividad de la enzima HMG CoA reductasa. En este último terreno se han logrado importantes avances en los últimos años al comunicarse el trabajo de un grupo de investigadores japoneses (The New England Journal of Medicine, marzo 1983) que evaluaron el efecto de una droga conocida como Compactina extraída del hongo Penicillinum citrinum, que resultó ser un potente inhibidor competitivo de la enzima clave de la síntesis de colesterol. El tratamiento combinado de Compactina y Colestiramina (que aumenta la excreción fecal de ácidos biliares) ha dado excelentes resultados.

La hipercolesterolemia familiar representa la primera enfermedad hereditaria asociada directamente con el infarto cardíaco y, por lo tanto, los resultados mostrados aquí deben ser interpretados tanto en el contexto de la biología moderna como de la medicina e indican cómo se pueden lograr, a través de un adecuado planteo, importantes avances terapéuticos asociados directamente al desarrollo de la ciencia básica.



Jorge Martínez


Departamento de Bioquímica
INTA - Universidad de Chile.