En los primeros meses del año 1999 los laboratorios Merck anunciaron una droga muy prometedora para tratar las depresiones. Se trataba de la droga catalogada con la sigla MK-869, que en los ensayos clínicos se había demostrado como muy efectiva. Los resultados se publicaron en la revista Science (Septiembre 11, 1998, pág. 1624),observándose que además de los efectos muy beneficiosos no tenía efectos colaterales ni tampoco producía disfunción sexual (efecto colateral frecuente de las drogas antidepresivas). El anuncio impactó a la prensa y el News Week le dedicó la portada. Sin embargo, el 22 de Enero de 1999, Merk anunció que desistía de su comercialización.

¿Qué había pasado? ¡El efecto placebo! Cuando en un nuevo ensayo clínico se comparó a un grupo de enfermos que recibieron la droga MK-869, con otro grupo de enfermos que, sin saberlo, recibieron una droga inerte (encapsulada en la misma forma y con el mismo sabor), el porcentaje de mejoría fue igual en ambos grupos. La noticia repercutió en Wall Street, ya que en un sólo día las acciones de Merck cayeron en un 5%.

El efecto placebo es un dolor de cabeza para las empresas farmacéuticas que buscan drogas para curar situaciones en que los síntomas del enfermo están rodeados por un fuerte componente psicológico. En estas circunstancias, el efecto real de una droga se enmascara por el componente psicológico. No es raro que una droga tenga efectos beneficiosos en un 60% de los casos, pero el grupo control que recibe una droga inocua, se mejora también en 35%, y al hacer el cálculo estadístico resulta que las diferencias son sólo ligeramente significativas o simplemente no lo son.


El efecto placebo

Hay muchas razones que explican por qué los enfermos pueden mejorarse al recibir una droga inocua. Desde luego las depresiones se caracterizan por tener una evolución oscilante. Los enfermos a veces están mejor y a veces decaen, de modo que muchas de las mejorías observadas con una droga depende en qué etapas hayan sido dadas. Otras veces el efecto psicológico puede ser fuerte. A veces basta que alguien les escuche o que aparente ayudarlo con alguna píldora, que debe tomarse estrictamente a determinadas horas o circunstancias, para que disminuyan los síntomas. Otras veces basta la visita a la consulta del médico y que éste les pregunte detalladamente cómo se han sentido, para que tengan un efecto terapéutico. Por otra parte, para el médico le es muy difícil medir los grados de la depresión. Cuando se trata por ejemplo de medir el efecto de una droga sobre los niveles sanguíneos de colesterol, la clasificación es muy fácil, ya que puede discriminar respuestas comparando cifras (mg %). Con síntomas subjetivos en cambio, como es la depresión, la ansiedad o la intensidad de un dolor, la evaluación es más relativa. Por lo mismo, muchas veces los pacientes que integran los grupos no están bien elegidos, ya que es difícil comparar la intensidad de síntomas de unos con los de otros, por lo que fácilmente se incluyen en los estudios enfermos con depresiones ligeras.

Para obviar estas dificultades, algunos investigadores realizan lo que se ha llamado "meta-análisis". Es decir, toman varios trabajos realizados y publicados por diversos autores. Los agregan, los analizan y del total sacan conclusiones que les parecen más valederas. Es así, por ejemplo que E. Kirsch y sus colaboradores del Westwood Lodge Hospital en Needham, Massachusetts, realizaron el año 1998, un meta-análisis de 19 drogas antidepresivas. En todos los casos había una respuesta placebo, pero ellos interpretaron los resultados en forma diferente. Concluyeron que el efecto placebo era el responsable del 75% de las mejorías. Es decir, si una droga antidepresiva producía una mejoría de 12 puntos, el placebo era responsable por 9 de estos 12 puntos (Science vol. 284, 1999, pág. 238). Por cierto que ello despertó muchas reacciones, criticando estas conclusiones, ya que afirmaban que la metodología era inadecuada e inaceptable. Mas aún, si Kirsch afirmaba que el 25% restante, no permitía sacar conclusiones significativas. Indudablemente que ello no resultaba agradable a las empresas farmacéuticas que elaboran y comercializan estas drogas.


Un poco de historia

Dada la elevada frecuencia de las depresiones y los poco consistentes resultados del tratamiento psiquiátrico, los médicos están ansiosos por disponer de drogas efectivas que realmente saquen al paciente de esa situación. Por otra parte, se entiende el gran interés de la industria farmacéutica, ya que los antidepresivos significan un mercado potencial de cientos de millones de dólares. Por ello, desde el comienzo de los años 50, la búsqueda ha sido intensa. El problema parte del hecho que no se tiene claro cuál es el mecanismo bioquímico cerebral que explica la depresión. La mayor parte de las drogas que se han ensayado, parten de la premisa que la depresión sería debida a una disminución de la serotonina o norepinefrina en el cerebro. Estas dos sustancias son neurotransmisores, es decir mensajeros químicos que conectan las sinapsis, que son el puente de comunicación entre las neuronas.

La primera generación de drogas antidepresivas se logró en la década de los años 50. Se trataba de drogas inhibidoras de una enzima; la monoamino oxidasa (MAO), enzima que degrada la serotonina y la norepinefrina.

Esto permitiría a los neurotransmisores dilatar su efecto en la sinapsis, lo que en último término significaba aumentar su acción. Más tarde se descubrió otro tipo de drogas, los triciclicos, que parecían más efectivas que las anteriores. Su acción consistía en prevenir la excreción de estos neurotransmisores después que eran liberados, lo que también prolongaba su efecto. Entre éstos estaba el Prozac, el Paxil y el Zoloft. En los ensayos clínicos se comprobó que el 50% de los pacientes mejoraba con estas drogas, comparado con el 32% de los placebos. Sin embargo, en un meta-análisis de 200 ensayos, se concluía más tarde que estas nuevas drogas no eran más efectivas que las anteriores, y su eficacia parecía similar. Con todo, ellas tenían menos efectos colaterales.

Ante la evidencia de que no ha habido progreso, las investigaciones continúan. Ahora algunos investigadores están pensando que la alteración partiría del mecanismo hormonal que comienza en el hipotálamo, pasando por la hipófisis, para terminar en la suprarrenal (eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal). Algunos estudios sugieren que por alguna alteración de este eje se terminaría alterando los niveles de cortisona (hormona producida por la glándula suprarrenal), con lo que disminuiría el interés sexual y el apetito. Esto gatillaría una depresión. Por ello algunas compañías están buscando drogas que bloqueen la activación de este eje.

Otros han puesto su interés en la llamada substancia P. Se trata de un neuropéptido corto, que se encuentra muy abundante en las regiones del cerebro que controlan las emociones, y que por lo tanto tendría que ver con las depresiones. Sustancias como la bullada MK-869 de Merck, precisamente bloquearían los receptores para la sustancia P, inhibiendo su acción. También otras empresas están ensayando métodos semejantes con el mismo objetivo de regular las emociones. Ojalá haya pronto buenas noticias, que bien las necesitan los que sufren de depresiones.