La genética de los padres y el cerebro
( Publicado en Revista Creces, Octubre 1997 )

Hasta hace poco tiempo se pensaba que los genes provenientes del padre o de la madre, tenían igual valor para la expresión en el hijo. Ahora se sabe que hay genes que predominan, ya sea del padre o de la madre. Mas aun, pareciera que los genes de la madre favorecen el desarrollo de la inteligencia, mientras que los del padre predominan en las emociones y los instintos.

Cuentan que una hermosa actriz se acercó una vez a George Bernard Shaw y le dijo: "Si nosotros nos uniéramos y tuviéramos un hijo seria muy notable, ya que se uniría mi belleza a su talento". Bernard Shaw, denegó la oferta por ser muy riesgosa y contestó en forma muy irónica: "podría heredar mi físico y su inteligencia". Sin duda que la respuesta fue vanidosa, pero a la luz de las experiencias actuales parece que tenía mucha razón. Trabajos recientes en ratas, sugieren que los genes de la madre juegan un rol predominante en el desarrollo de la parte del cerebro relacionado con la inteligencia. En cambio los genes del padre predominantemente se expresan en los aspectos emocionales e instintivos.

Si los hallazgos relatados en ratas se extrapolan a los seres humanos, quiere decir que las mujeres que solicitan espermios de un Premio Nobel para un embarazo in vitro y así tener un hijo muy inteligente, cometen un error. Del mismo modo que los hombres que desean tener hijos inteligentes, cometen también un error al seleccionar a sus esposas por su aspecto físico y no por su inteligencia.

En cada una de nuestras células los genes están por pares, uno de parte de la madre y el otro por parte del padre. Sin embargo la expresión de ellos, no siempre es proporcional. El hecho es que hay genes que producen una "impresión" (imprinted) preponderante. Es decir, de cada par de genes se expresa preponderantemente el gene "impresor", que puede provenir del padre o de la madre, mientras que su homólogo permanece silencioso. Es así como en el hijo, predominan unos sobre otros. Algunos genes impresores se expresan sólo si vienen de la madre, estando en cambio silente el homólogo que proviene del padre. Otros genes impresores, operan en la forma opuesta y se expresan sólo si provienen del padre.


Genes impresores

La existencia de genes impresores, se demostró por primera vez, en forma inequívoca en el año 1984. Para la genética clásica, esto era muy difícil de aceptar, ya que el dogma era que ambos genes de cada par se combinaban al expresarse en el hijo. Sin embargo, en el año 1990 se pudo identificar en ratas y en humanos el primer gen impresor. Se trataba de un gen de hormona de crecimiento, llamado "Factor-II semejante a la insulina".

Desde entonces los investigadores han identificado otros 15 genes impresores, tanto en ratas como en el hombre. Todo hace predecir que la existencia de estos genes pueden ser muchos más, tal vez cientos de los 80 mil que conforman el génoma humano. Alguno de estos genes impresores pueden estar silenciosos durante un tiempo del desarrollo, o solo actuar coma impresores en algunos tejidos. Otros pueden producir una gama de productos diferentes, pero sólo algunos son afectados por el impresor. También se han descrito situaciones que genes impresores funcionan mal, traduciéndose esto en una variedad de enfermedades, que van de la obesidad hereditaria al cáncer en los niños.

Pero aún más sorprendentes han sido los hallazgos de que estos genes impresores, pueden jugar un rol determinante en el desarrollo del cerebro (New Scientist, 1997).

Eric Kaverne y Azin Surani, investigadores de la Universidad de Cambridge, que fueron los primeros que llamaron la atención sobre estos genes en el año 1984, ahora han presentado evidencias en ratas de que los genes impresores, provenientes de la madre tienen que ver con los centros cerebrales del pensamiento y ejecutivos, mientras que los genes provenientes del padre, están preponderantemente relacionados con los centros cerebrales de las emociones.

La historia comenzó en 1984 cuando Surani y sus colaboradores lograron producir embriones de ratas en que se silenciaban los genes paternos o sólo los genes maternos. La idea que tenían en mente, era averiguar por qué los mamíferos no se podían reproducir partogeneticamente, es decir, a partir sólo de un huevo fertilizado, que es la forma en que otros animales lo hacen. Sin embargo, terminaron demostrando la existencia de genes impresores. Para crear embriones androgénicos (que tuvieran sólo genes paternos), transfirieron el DNA de dos espermios en un óvulo, al que previamente se le había extraído su DNA. A su vez, para crear un embrión ginogenético (que tuviera sólo genes femeninos), unieron los cromosomas de dos huevos no fertilizados.

Teóricamente estos embriones debieran desarrollarse, ya que tenían el número correcto de genes y cromosomas. Sin embargo, cuando fueron transferidos al útero de una madre subrogante, los embriones murieron después de unos pocos días. Los embriones androgénicos murieron porque ciertos genes vitales no se expresaban a partir de ninguna de las dos copias. A su vez los embriones ginogenéticos también fallecieron, porque otros genes vitales tampoco se expresaron al provenir ambos del genera femenino.

Surani continuó las investigaciones hasta demostrar que los genes impresores esenciales para el desarrollo del embrión, se expresan sólo cuando provienen de la madre, mientras que los genes impresores provenientes del padre eran esenciales para el desarrollo del tejido que iba a llegar a constituir la placenta. Esta era la razón del por qué los mamíferos no se pueden reproducir por partonogénesis.


Los genes impresores y el desarrollo cerebral

Con estos resultados Surani pensó que si los genes impresores jugaban estos roles tan vitales durante el desarrollo embrionario, posiblemente también lo jugaban en el desarrollo posterior, y quizás también en el desarrollo del cerebro. El problema era cómo probarlo, ya que los embriones que tenían sólo los genes del padre o de la madre, fallecían prematuramente.

Para continuar adelante tuvieron una ingeniosa idea. Observaron que los embriones de la rata podían sobrevivir hasta su término en el útero de la madre subrogante, si por lo menos la mitad de sus células eran embriogénicamente normales.

El resto de las células embrionarias podían ser modificadas de modo que tuvieran los genes sólo del padre o de la madre. Es decir, cuando el embrión tenia aún pocas células, podían injertarle células androgenéticas o ginecogenéticas, creando así una quimera. No importaba la relación precisa entre células normales y quiméricas, lo importante era ver que sucedía cuando el embrión llegaba a ser un feto completo.

El resultado era una mezcla de células, pero permitía que las células quiméricas vivieran hasta el término (tres meses de la rata). Encontraron que los embriones con células que contenían una cantidad extra de genes maternos, resultaban con una cabeza y un cerebro grande y con un cuerpo pequeño. Por el contrario, los embriones con células con genes extras paternos, tenían cuerpos grandes, pero cerebros pequeños (las ratas eran evidentemente anormales y no vivían mucho).

Sus investigadores continuaron tratando de pesquisar en qué parte del cerebro se ubicaban los dos diferentes tipos de células quiméricas. Para ello a cada tipo de célula quimérica se le agrego un marcador que permitía individualizarlas mediante la observación microscópica. En esta forma podían identificar en cortes histológicos del cerebro, la ubicación de las células que tenían sólo genes de origen materno o paterno.


Un cuento de dos cerebros

Durante los primeros períodos del desarrollo embrionario, las células quiméricas estaban ubicadas en cualquier parte del tejido cerebral. Pero en la medida que este iba madurando hasta llegar al desarrollo completo, las células que tenían sólo genes paternos se acumulaban en claustros en la zona emocional del cerebro: el hipotálamo, las amígdalas, la zona pre-óptica y el septum. Estas son las partes del sistema límbico que es importante en el comportamiento para la sobrevivencia, como son los instintos sexuales, los instintos de agresión y la comida. En cambio no encontraron ninguna de estas células en la zona "ejecutiva" del cerebro, que corresponde a la corteza cerebral donde están las funciones avanzadas del cerebro, como son la memoria, el pensamiento consciente y un área por debajo, llamada "striatum" que inicia y controla los movimientos finos.

Exactamente lo opuesto sucedía en los embriones que tenían células quiméricas con la sobrecarga de genes femeninos. En ellos las células que contenían sólo genes maternos, no aparecían en el cerebro emocional. En cambio selectivamente se acumulaban en la región "ejecutiva" del cerebro. En la medida que los embriones se desarrollaban, estas células proliferaban y sus cerebros tenían más y más células con genes paternos o maternos en sus sitios favoritos (ver figura). Las células que por error no estaban en sus sitios correspondientes, eran espontáneamente eliminadas.

Es obvio que para que un cerebro se forme, se necesitan que actúen coordinadamente cientos o miles de genes no impresores, tanto los de origen paterno como los de origen materno. El proceso se completa con los genes, que silencian genes de uno u otro origen, según vaya requiriendo el equilibrio del desarrollo cerebral.

Si esto mismo sucede en los seres humanos, habría que concluir que los genes maternos contribuyen preponderantemente al desarrollo de la parte del cerebro que la sociedad estima como más valiosa: la corteza cerebral. En los humanos la corteza es responsable de las altamente sofisticadas capacidades intelectuales, como el lenguaje y la capacidad de planificación a futuro. La corteza es excepcionalmente grande en los humanos y en nuestros parientes cercanos, los primates. Por otra parte, los genes paternos contribuirían prioritariamente a la formación del cerebro "primitivo". Las áreas que regulan el comportamiento instintivo, como son la alimentación, la lucha y la reproducción.

Se conocen por lo menos dos enfermedades que son debidas a defectos de genes impresores, lo que nos provee de evidencias circunstanciales que verdaderamente los genes impresores afectan también al desarrollo del cerebro humano, en la misma forma que lo hacen en las ratas.

Una de estas enfermedades es el síndrome de Angelman, que se produce cuando falta un gen impresor de la madre en el cromosoma 15. En este caso el gen del padre es silencioso, por lo que está sólo activo el gen incorrecto de la madre. Como resultado se produce una deficiencia mental, movimientos en sacudida y dificultades para hablar, todo lo cual depende de la corteza y el estriatum.

La segunda enfermedad es el síndrome de PraderWilli, que se caracteriza por alteraciones cerebrales que produce gran apetito, obesidad y un temperamento plácido, además de incapacidad sexual. Todo este proceso está normalmente bajo el control del cerebro primitivo. En este caso son los genes impresores provenientes de el padre los defectuosos. También en este caso el gen silencioso está en el cromosoma 15.

Según Wolf Reily que ha trabajado en genes impresores en Brebahan Institute, cerca de Cambridge, estas dos enfermedades constituyen sólo la punta del iceberg, y es muy probable que muchos trastornos psiquiátricos tengan también sus bases en alteraciones de estos genes impresores. Es algo que investigaciones venideras podrán aclarar.




El silencio de los genes

"Un gene impresor se comporta en forma diferente dependiendo que sea heredado de la madre o del padre. Pareciera ser que en el espermio o el óvulo uno de estos genes homólogos es anulado, y en este proceso la metilación es importante. El DNA es silenciado cuando es enclaustrado por una pequeña molécula llamada "grupo metilo", que a su vez es agregado por una enzima que está en el espermio y también en el óvulo (metilación).

Esta metilación afecta a genes de cualquier cromosoma y es completamente reversible, como si hubiera un swith de on y off. En algún punto del ciclo de cada mamífero, el DNA es limpiado de esta impresión, favoreciendo el camino para nuevas impresiones, que ocurren probablemente al final de las etapas de maduración del espermio o del óvulo".



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