Nuestro organismo está compuesto por 75 millones de células, cuyo tamaño variable oscila entre tres centésimas de milímetros a un milímetro de diámetro (30 a 1.000 micrones). Ellas, para su funcionamiento, se agrupan en órganos o sistemas, que funcionan cada uno coordinadamente entre sí y con los demás órganos y sistemas. Es así como cumplen las funciones coordinadas que necesita un organismo multicelular, en que diferentes estructuras celulares desempeñan distintas funciones. Para ello poseen un complejo sistema de comunicación continua, que les permite recibir órdenes emanadas de órganos distantes, ya sea para abastecerse de nutrientes o ejecutar acciones específicas.

Tal es el caso por ejemplo de las hormonas, sustancias químicas que se producen en una determinada glándula, y que desplazándose en la sangre, aportan instrucciones que son captadas hasta el interior de la célula. Así por ejemplo, las células del páncreas producen insulina, para comunicarle a la célula muscular que debe captar azúcar de la sangre que necesita como fuente energética. Del mismo modo, células del sistema nervioso envían mensajes desde el cerebro a células de los diferentes órganos, o células inmunológicas se comunican entre sí para atacar a algún invasor.

A su vez, cada célula posee complejos mecanismos internos que permiten que el mensaje circule por su interior hasta que éste llega al punto intracelular preciso en que se ejecuta la orden y se produce la acción. Todos éstos han sido descubrimientos muy recientes, ya que hasta hace algunos años, se pensaba que la célula tenía sólo un citoplasma amorfo y siruposo, rodeado por una membrana celular. Ha sido en los últimos años en que se ha ido conociendo la compleja estructura interna de ella, con todos sus diferentes organelos y su citoesqueleto que mantiene su forma y orienta el tránsito de sustancias en su interior (Cómo funciona las célula) . Pero ha sido sólo a mediados de la década de los 80`, cuando se han comenzado a descifrar los complejos sistemas de comunicación interna de la célula hasta llegar con el mensaje al sitio de la acción (Figura 1).


Aclarando el problema

Cada célula está rodeada por una membrana, constituida por una doble capa de fosfolípidos. Atravesando ésta, se encuentran ubicadas diversas moléculas (proteínas) llamadas "receptoras". Ellas son las encargadas de reconocer los mensajeros y recibir sus mensajes. Se trata de moléculas específicas que reconocen a mensajeros también específicos, y que calzan como calzan las llaves en una cerradura. Estos receptores, desde el punto de vista funcional, son en realidad equivalentes a antenas y son capaces de recibir el mensaje y transmitirlo al interior de la célula. Ello lo logra porque están físicamente conectadas con el citoplasma de la célula.

Un receptor de membrana típico es una proteína que incluye por lo menos tres dominios o módulos: El primer dominio está fuera de la célula y es el que reconoce al mensajero, que puede ser una hormona u otro producto químico. Un segundo dominio que atraviesa la membrana, y un tercero, o "cola" que penetra profundamente en el citoplasma. Cuando el mensajero se une al dominio externo, se produce un cambio de forma de su cola, y ésta interactúa con otras moléculas del citoplasma. Con ello se inicia una cascada de acontecimientos que constituyen los mecanismos de comunicación intracelular.


La importancia de los "legos"

Lo que se sabe hasta ahora se ha logrado después de identificar la primera proteína receptora que pertenece a una importante familia: receptor "tirosin-quinasa". Estos receptores vitales transmiten al interior de la célula las órdenes de muchas hormonas que regulan tanto la replicación celular como también diversos procesos metabólicos. Se llaman así porque son "kinasas", es decir, enzimas que agregan grupos fosfatos a un aminoácido específico de la cadena proteica. Ellas colocan el fosfato en el aminoácido tirosina de la cola del receptor. De allí entonces su nombre específico.

Joseph Schlessinger y sus colaboradores de la Universidad de Nueva York, comprobaron, hace algunos años, que a nivel de la superficie externa celular se unen dos receptores tirosino-quinasas individuales, que al recibir el mensaje agregan fosfato a la tirosina de sus respectivas colas (figura 2).

Tony Pawson del Howard Hughes Medical Institute, posteriormente encontró que en un paso siguiente, estos receptores modificados interactuaban directamente con una proteína citoplasmática que contiene un módulo que ellos llamaron "dominio SH2". Con ella se produce una unión que calza como las piezas de un lego.

Más tarde, el mismo grupo de Pawson, observó que muchas de las proteínas comprometidas en la comunicación interna, contienen módulos que permiten que esas proteínas se vayan conectando unas con otras en la forma ya descrita. Actualmente parece que todas las proteínas comprometidas en los sistemas de señales, sólo contienen módulos que se unen como en un lego, sin acción enzimática.

¿Pero cómo estos módulos no enzimáticos contribuyen a transmitir señales en la célula?. Una posibilidad es que ellos ayuden a dominios enzimáticos a transmitir la información eficientemente. Es así como alguna proteína que tiene módulos de conexión, también incluye un módulo enzimático, y al calzar, dejan posesionado el dominio enzimático en la posición que más se necesite, y cerca de los factores que necesiten reaccionar, consiguiendo así asegurar la reacción enzimática.

Otra posibilidad es que la proteína tenga también un módulo que reconozca una secuencia específica del DNA y le permita así unirse a un gene particular en el núcleo, que a su vez induce la síntesis de una proteína que tiene una determinada acción.

En todo caso, todo este sistema de ensamblaje, como piezas de un lego, parece ser un mecanismo que asegura la fidelidad de la transmisión de la información en su viaje intracelular, evitando así errores en la comunicación. De esta forma, partiendo la señal desde el receptor ubicado en la superficie celular, se llegaría a posesionar adecuadamente la enzima respectiva, o la molécula que necesite unirse a una secuencia del DNA para inducir la producción o anulación de la síntesis de una proteína.


Enfermedades cuando el proceso se altera

Se ha descrito un buen número de enfermedades debidas a señales aberrantes que ocurren en el interior de la célula. El cáncer, que se caracteriza por la proliferación incontrolada y por la migración de las células, es un ejemplo típico de ello. Se sabe que la causa básica del cáncer radica en una mutación. Algunas de estas mutaciones se traducen en una sobreactividad de la proteína codificada, que confunde los mecanismos de señales internos de la célula. Estas proteínas afectadas hacen que las células se comporten como si estuvieran constantemente recibiendo la orden de reproducirse, aun cuando dicha orden no haya sido enviada.

En la actualidad ya se están usando bloqueadores de señales en el tratamiento del cáncer del pecho, y varios otros ya están en desarrollo. Así por ejemplo, se están desarrollando ensayos clínicos con una droga capaz de detener la "conversación" excesiva de una enzima llamada "tirosin-quinasa Alberson", que parece ser útil en el tratamiento de algunas formas particulares de leucemia.

Pero también el celo excesivo de la señalización es igualmente destructivo, como se ha observado en el síndrome hereditario conocido con el nombre de "linfoprolifracción ligada al cromosoma X" (XLP). En ella el virus Epstein-Barr, que normalmente es benigno, gatilla una respuesta mortal por parte de los linfocitos T.

Hace dos años los investigadores encontraron la razón de esta sobre reacción letal. Enfermos con XLP se demostraron carentes de una pequeña proteína llamada SAP, que consistía de un dominio simple SH2. Cuando los linfocitos T asesinos detectaban que otras células habían sido infectadas por el virus Eipstein-Barr, ellos gatillaban una señal interna en cascada, que los capacitaban para atacar a las infectadas. Normalmente SAP mantiene el ataque bajo control, engañando el sitio interactivo de la cadena de componentes señalizadores. Pero sin SAP, los pacientes XLP carecen de un importante inhibidor de la hiperactividad de las células T.

También puede aparecer una enfermedad, cuando el sistema intracelular de señales que debiera estar ocupado, está demasiado quieto, como sucede en varios desórdenes que comprometen una adecuada respuesta inmunológica. También ocurren insuficientes señalizaciones en la diabetes tipo 2. Normalmente las células musculares y grasas del organismo toman glucosa de la sangre después de haber sido instruidas por la insulina producida por el páncreas. Si los receptores de insulina de estas células fallan en la entrega del mensaje que debe despertar la reacción de moléculas internas, se produce una diabetes (niveles elevados de glucosa en la sangre).

En ciertos pacientes, medicamentos orales diseñados para incrementar la actividad, ya sea de los receptores de insulina o de posteriores componentes internos de la cascada de señales, pueden potencialmente reemplazar las inyecciones de insulina. Ya han sido ensayados con éxito en ratas algunos de estos compuestos observándose que estimulan a los receptores de insulina.

También bacterias y virus, con el objeto de esparcirse y reproducirse, explotan al sistema de señalización interna de las células humanas. Esta capacidad es especialmente evidente en algunas bacterias como la "Yersinia Pestis" (la causante de la epidemia de peste negra que azotó a Europa en el siglo XIV), y las cepas patógenas de "Escherichia coli". Estos microbios inyectan su propia toxina al interior de la célula, y con ello alteran el sistema de señales en forma tal que desarman las defensas antibacterianas.

Por otra parte, a menudo los virus logran entrar al interior de las células, pegándose a receptores que comandan señales del circuito. Una vez dentro, pueden modificar el sistema interno de comunicación para favorecer su propia replicación y liberación. El virus del SIDA es uno de los muchos virus que utiliza esta nefasta vía.

Los investigadores que estudian los sistemas de señalización interna, esperan ir aclarando los mecanismos de estas anomalías con el objeto de llegar a producir medicamentos que las compensen. Al empezar a conocerse los mecanismos de la señalización interna de las células, comienza a abrirse una nueva perspectiva para conocer la patología íntima de muchas enfermedades. Ellos piensan que éste es un capítulo que recién comienza a abrirse en medicina.



Para mayor información, ver el capítulo de John D. Scott y Tony Pawson,
en Scientific American, Junio 2000, página 54).