Después de una década de trabajo de cientos de investigadores, ya esta listo el borrador del genoma humano. Es decir, se ha logrado conocer el orden del código que cada célula utiliza para guardar el mensaje que requiere para comandar su proceso vital. Es así que se ha determinado la secuencia de todas las bases del DNA, que cada célula guarda celosamente en el interior de su núcleo.

Este mensaje de la vida esta contenido en un disco duro, que utiliza cuatro letras o bases que se van combinando en forma diferente: la adenina (A), la citocina (C), la timina (T) y Ia guanina (G). Descifrarlo ha tomado tanto tiempo porque la información es mucha: Consta de un total, de 3.2 mil millones de bases, que ha sido necesario secuenciar una detrás de otra. Pero lo curioso es que el 97% de todas estas bases, hasta ahora no parece tener un objetivo conocido, por lo que despectivamente se le ha denominado "DNA basura". Metida entre todas estas secuencias aparentemente inútiles, esta la información valedera, agrupada en lo que se ha llamado "los genes". Estos son secuencias de DNA de determinada longitud, que guardan la información necesaria para llegar a sintetizar (codificar) una proteína. Las proteínas están constituidas por cadena de aminoácidos, y se sabe que cada uno de ellos esta codificado por la secuencia de tres letras. Con esta información, en la maquinaria que la célula posee en su citoplasma, es que se van sintetizando las proteínas, que son las encargadas de ejecutar las ordenes vitales que emanan de ese código. Es en unos pequeños organelos (ribosomas) donde se lee el código, y según él, se van ensamblando los aminoácidos hasta formar la proteína completa. La mayor parte de los investigadores piensan que en el genoma se guarda la información necesaria para sintetizar 100.000 proteínas diferentes (El código genético) .

La información del genoma humano es de tal magnitud, que se ha estimado que si se quisiera leer en voz alta la secuencia de todas las bases del DNA, ello tomaría nueve años. Al escribirlo, todo el genoma llenaría 200 volúmenes, cada uno del tamaño de una guía telefónica. Se puede estimar entonces el trabajo que ha costado descifrarlo enteramente. Desde que se comenzó el proceso hasta ahora, la tecnología ha ido progresando muy rápidamente. Antes que se determinara el genoma humano se había determinado el gene de la levadura, lo que tomó 10 años. El avance de la tecnología actual y las máquinas que se disponen, permitiría determinar ese mismo genoma en un día.

Todo el genoma esta contenido en el núcleo de cada célula, y dentro de él esta empaquetado en los llamados cromosomas. Cada una de nuestras células tiene 23 pares de cromosomas. De estos pares, uno proviene del padre y otro de la madre, sumando un total de 46 cromosomas. Ha sido necesario abrir cada uno de estos paquetes y determinar pacientemente la secuencia de bases de cada uno de ellos. Ha sido una larga historia, que podría decirse que comenzó cuando, en el año 1953, James Watson y Francis Crick revelaron la estructura del DNA. De allí en adelante se fueron cumpliendo diversas etapas, que se esquematizan en el recuadro número 1, hasta llegar a lo que hoy se ha logrado.

Sin embargo no puede decirse que el trabajo está terminado. Este primer borrador del genoma humano está lleno de agujeros. Así por ejemplo, el 3% del cromosoma 22 (que fue el primer cromosoma cuyo estudio se completó) no se ha descifrado, y lo mismo ha sucedido con los otros cromosomas. Ello porque están constituidos por secuencias repetitivas de bases que por razones técnicas han tenido que saltarse. Aun cuando se presume que estas secuencias no contienen genes y no tendrían una función conocida, bien puede ser que entre ellas existan realmente genes y que éstos pudieran también ser esenciales. Se espera que todos estos agujeros se puedan completar antes del año 2003.


El trabajo recién comienza

El conocer la secuencia de las bases del DNA, bien vale celebrarlo, pero hay que aceptar que ello sólo constituye el primer paso para llegar a descifrar los mecanismos íntimos de la vida. Ahora hay que comenzar a descifrar qué partes del DNA realmente representan genes. Sabemos ya que cada uno de ellos codifica la síntesis de una proteína. Luego habrá que averiguar qué función desempeña cada una de esas proteínas en el "drama de la vida". Cuáles de ellas son las que desempeñan roles primarios, y cuáles sólo roles secundarios de extras, y finalmente cómo interactúan entre ellas para ir tejiendo todo el complejo drama de la vida celular.

Algunos genes ya se han individualizado y también se conocen las funciones de las proteínas que codifican. Ello ha sido posible porque a veces esos genes portan un error de codificación (mutación), y el error se trasmite a la proteína, y por ello se dificulta la función de la misma, traduciéndose todo esto en una enfermedad. Ellas constituyen las llamadas enfermedades "monogenéticas" (Salud, enfermedad y genética) . Es así como en esos casos, partiendo de la proteína anómala, se ha llegado al gene anómalo y se ha podido ubicar en qué cromosoma, y en qué sección de él está el gene mutante. De esta forma se ha llegado a individualizar el 3% de los genes, algunos de los cuales se esquematizan en el recuadro 2. Pero la mayor parte de las enfermedades son la consecuencia de la interacción de muchas proteínas y es difícil entonces identificar la o las proteínas culpables. Por ello, para identificarlas habrá que seguir otros caminos que posiblemente tendrán ocupados a los investigadores por varios futuros decenios.


La utilidad del genoma de otras especies

Para llegar a individualizar todos los genes y la acción específica de cada una de las 100.000 proteínas que ellos codifican en las complejas interacciones que en su conjunto regulan la vida, se hace necesaria mucha investigación. Por razones éticas, ella no puede realizarse en seres humanos, pero sí se puede realizar en animales.

Sucede que no sólo es común el código genético para todos los seres vivos de la Tierra, sino que además son también comunes muchos de los genes de cada uno de ellos. Plantas, animales y aun organismos tan simples como las bacterias, comparten muchos de los genes, ya que el mecanismo básico de la vida es común también para todas las especies. En el proceso de evolución de las especies se han ido preservando genes básicos que son fundamentales para la mantención de la vida.

La evolución de las especies no se ha realizado por cambios y saltos radicales, sino que por una lenta y gradual copia de modificaciones y combinaciones de genes ya existentes. Así por ejemplo, el gene llamado "Sonic hehgehog", que juega un rol fundamental en el desarrollo de la orientación de las alas de la mosca, está también presente en los seres humanos, y aquí desempeña también una función importante en la orientación de nuestros brazos.

En la medida que las especies han ido evolucionando, los genes han ido aprendiendo a desarrollar trucos que han permitido la mayor complejidad propia de las especies superiores.

Por esto no sorprende que nuestros genes sean muy semejantes a los de otros mamíferos. Es así como los genes de la rata son notablemente semejantes a los nuestros, y su estudio se ha estimado como la "Piedra roseta", que va a permitir entender las funciones de nuestros propios genes. En la medida que dos especies están más cercanas en el proceso de la evolución, la comunidad de genes es también mucho mayor. Es así como el chimpancé, nuestro primo hermano, tiene de común con nosotros el 98.5% de sus genes. Ese 1.5% de genes distintos, marcan la diferencia entre ellos y nosotros.

Conocer las funciones de nuestros genes va a requerir de mucha investigación, que no es posible realizarla en humanos, pero que en cambio puede realizarse en animales y especialmente en mamíferos. Lo lógico sería realizarlas en chimpancés, pero ello es difícil y costoso. En cambio puede realizarse fácilmente en ratas. Existen tecnologías para silenciar algún gene específico, o para potenciar la acción de otros. Estas tecnologías ya se están realizando en ratas, y a través de ellas se puede ver qué sucede cuando se elimina la acción de un determinado gene, o se potencia la acción de otros. Así se puede ir conociendo la acción de cada uno de ellos, como también se podría llegar a conocer las interacciones entre ellos. Lo allí observado puede fácilmente extrapolarse a la función de genes semejantes en los seres humanos. Este es el tipo de investigaciones a las que estarán abocados durante los próximos decenios los investigadores interesados en descifrar los secretos de la vida y las causas de las diferentes enfermedades.


No todos nuestros genomas son iguales

La estructura de las bases del genoma no es exactamente igual en todos los miembros de una determinada especie. Es así como en los seres humanos hay pequeñas diferencias de un individuo a otro. Si no fuera así, todos los seres humanos seríamos exactamente iguales, como los animales clonados son entre sí. Se sabe que algo más del 99% del genoma es idéntico para todos los seres humanos. En la fracción restante están las diferencias. En esa pequeña fracción, en que algún gene tiene secuencias de bases distintas, radican las diferencias de un ser humano a otro. En ella radica el que tengamos el cabello de color diferente, o que el color de los ojos sea diferente, o la forma de la nariz o la altura, como diferente es también la susceptibilidad que cada uno tiene frente a diferentes enfermedades, como es el caso del cáncer o la tendencia a la obesidad, o cualquiera otra condición propia de la personalidad de cada individuo. Por eso, junto con tratar de conocer las funciones básicas de cada gene específico, al investigador le ha interesado conocer esas diferencias de genes que existen de un individuo a otro.

Dentro de nuestros genes, las diferencias están dadas porque varía una simple base del DNA, lo que hace que la proteína correspondiente que el gene codifica, tenga también una pequeña diferencia en la secuencia de los aminoácidos, lo cual cambia en cierto grado su accionar. Esta pequeña variación en las bases de los genes, es lo que se ha llamado "polimorfismo de un simple nucleotido (SNPs)". Son estas diferencias también las que explican la mayor o menor susceptibilidad que un individuo pueda tener frente a una enfermedad. Esto le permite a los genetistas seguir esas variaciones genéticas en poblaciones, y así llegar a conocer el rol que ellas juegan en determinadas enfermedades. Este es otro camino que va a permitir ir conociendo mejor las funciones de los diferentes genes y sus interrelaciones.

Estos SNPs, son también los que explican el por qué una droga puede tener un determinado efecto en una persona, mientras que en otra puede no actuar. Así por ejemplo, los pacientes de Alzheimer que tienen una variedad del gene llamado "ApoE-4", mejoran muchos de sus síntomas al tomar la droga "tacrina", mientras que los que no poseen esta variedad del gene, la droga no tiene casi ningún efecto. Otras veces, por iguales razones, algunas personas presentan intolerancia a una determinada droga, mientras que la mayoría la tolera perfectamente.

Por esto muchas empresas farmacéuticas están empeñadas en llegar a conocer, si es posible, todos los SNPs que existen en la especie humana, que se estiman que superan los 3 millones. En 1999, una asociación académica-comercial, llamada SNP Consortium, se propuso tomar muestras de sangre a mucha gente y llegar a determinar para el año 2002, 150.000 SNPs. Hace un mes, después de un año de trabajo, al celebrar el primer aniversario, anunciaron que ya tenían 102.719 SNPs, y que esperaban completar lo programado para fines de este año. No es raro entonces, que en el futuro se lleguen a fabricar fármacos según algún SNP específico que tenga alguna persona, para así impedir en ellas efectos adversos (En el futuro se fabricaran droga según las características genéticas de cada individuo) .

Sin embargo, otros investigadores como Francis Collins Director del National Human Genome Research Institute, del Instituto Nacional de Salud (NIH) de Washington, piensa que este va a ser un trabajo demasiado complejo, dado que cada uno de nosotros porta numerosos SNPs, que son los que marcan las diferencias de unos con otros.


Más complicaciones

Pero en la medida que más se avanza, más sorprende la complejidad de los procesos que suceden dentro de la célula. Ellas parten desde el momento que el rnensaje se prepara para salir del núcleo de la célula hacia el citoplasma. Para ello se prepara un mensajero que copia el mensaje para llevarlo al citoplasma (RNA mensajero). Este proceso es complejo, porque no todo lo que se copia, sale del núcleo. Después que se ha copiado, parte se corta y no llega a expresarse (intrones). Otras veces se combinan varios mensajeros para producir un RNA común. En todos estos procesos puede haber diferencias de un individuo a otro.

Pero la complejidad no sólo esta allí, ya que también puede estar en la síntesis de la proteína. Ella no es tan simple como se ha señalado en el esquema, en que sólo se van agregando aminoácidos hasta completar su estructura. Después de ello hay muchos otros procesos de transformaciones de la misma, que son necesarios para dejarlas listas para que desarrollen su acción. Así por ejemplo, una vez formadas, hay trozos que se le sacan, o azúcares que se le agregan, o finalmente cambios que se deben producir en su estructura definitiva, procesos todos que están comandados por diferentes enzimas (las enzimas son proteínas), las que a su vez dependen de diferentes genes, que también pueden ser diferentes de un individuo a otro.

Todo esto permite concluir que aún queda mucho camino que recorrer. Descifrar el genoma, conociendo la secuencia de los 3.2 mil millones de bases que lo forman ha sido sólo el comienzo. Pero sin duda que es un comienzo promisorio, ya que en la medida que los conocimientos vayan avanzando, se puede presumir una transformación total de la medicina, cuando se llegue a conocer los genes de cada una de las enfermedades que afectan al ser humano. Entonces se estará muy cerca para encontrar tratamientos para todas.



Para mayor información

New Scientist, (Mayo 20 de 2000. pág. 14 a 22)