La ventaja de no poner huevos. Desarrollo de los mamíferos
( Publicado en Revista Creces, Marzo 2000 )

Después de la desaparición de los dinosaurios, los mamíferos ocuparon muy exitosamente todos los nichos ecológicos dejados. Se estima que ello se debió a que el desarrollo embrionario se realizo en forma segura dentro del organismo materno en lugar de madurar en huevos, como lo hacen los peces y las aves. Se estima que en este proceso de cambio, ciertos tipos de retrovirus endógenos (erv) fueron muy útiles.

Si durante el proceso evolutivo no se hubiese llegado a cambiar el sistema reproductivo, desde los huevos a la maduración interna dentro del vientre materno, tal vez no se habría alcanzado el desarrollo cerebral necesario para albergar la inteligencia. Desarrollarse dentro del cuerpo significó que el feto quedó protegido del medio ambiente y durante su desarrollo pudo eliminar los subproductos metabólicos y recibir en forma continua y apropiada todos sus requerimientos de oxígeno y nutrientes que necesitaba la formación de los distintos órganos. Entre ellos, los requerimientos del crecimiento cerebral, que son selectivamente altos, especialmente en calorías. El huevo no se los habría podido proporcionar. Hay que considerar que el cerebro en el momento de nacer, ya ha alcanzado el 80% de su peso definitivo adulto, mientras en igual momento, el hígado sólo alcanza la quinta parte de su peso definitivo.

El cambio en el sistema de procreación explica el éxito de los mamíferos, que entraron a competir y ocupar todos los nichos ecológicos de la tierra y del mar después que desaparecieron los dinosaurios. Sólo dos mamíferos continuaron reproduciéndose por huevos: el hormiguero espinudo y el ornitorrinco, pero no les ha ido muy bien, ya que siempre han estado en peligro de extinción. Otros fueron los marsupiales, que dieron a luz crías inmaduras que se continuaron desarrollando en la bolsa marsupial.

Pero para que esto fuera posible debieron desarrollarse numerosos mecanismos adaptativos bastante complejos. Desde luego, era necesario que el feto pudiera defenderse del ataque inmunológico por parte de la madre. No hay que olvidar que la mitad de los genes del embrión vienen del padre, y lo lógico habría sido que la madre no los hubiese reconocido como propios y los hubiese rechazado. Para ello tuvo que desarrollarse una placenta, que como un tumor invadió las paredes del útero para aislar las células fetales de las células inmunológicas maternas. Con todo, como hasta ahora sucede, logran pasar algunas células del feto que se desarrollan en alguna parte distante del cuerpo de la madre, como también de la madre al feto, lo que se estima que provoca más tarde diversas enfermedades por autoinmunidad ( Por qué la madre no rechaza al feto).

Esta placenta tuvo también que perfeccionarse para impedir el paso de virus y otros patógenos, que infectando a la madre podrían tener graves consecuencias para el feto, el cual podía nacer muerto o con lesiones cerebrales. Para ello tuvo que construir una muralla medianera entre el feto y la madre que fuera lo más impermeable posible. Pero por otro lado, el feto tenía que mantener las ventajas del íntimo contacto con la madre, para gozar así de los beneficios de la nutrición, del aporte de oxígeno y la eliminación de los muchos subproductos que su metabolismo producía.

Para todo ello, la placenta tuvo que separar la sangre de la madre y del feto creando una capa de células que llegaran a constituir un "sincicio", en que las células estuvieran fusionadas entre sí constituyendo una verdadera fina sabana continua. Esta debía ser tan delgada como para que permitiera difundir los productos y el oxígeno, y que al mismo tiempo fuera tan homogénea que impidiera la pasada de gérmenes patógenos. Más aún, debiera desarrollar un mecanismo para desactivar las células inmunológicas maternas, para que no produjeran anticuerpos y así evitar el rechazo.


Virus benéficos vinieron en ayuda

En la década del 70 se descubrieron por primera vez en las células de la placenta de las baboones una enorme cantidad de retrovirus endógenos (ERV). Los investigadores en aquella ocasión estaban tratando de averiguar, con ayuda del microscopio electrónico, cómo el virus de la rubeola lograba pasar la barrera placentaria. Pero en lugar de ello encontraron en todos los animales (aun los sanos) pequeñas esferas que eran retrovirus que sobresalían de la superficie de las células de la placenta. Ello constituyó una gran sorpresa, porque se pensaba que allí no podrían existir virus (New Scientist, Junio 12, 1999, pág. 28).

Más tarde, el DNA de los mismos retrovirus se han encontrado insertos en el DNA de todas las células de los mamíferos, incluyendo al hombre. Parece que ellos invadieron las células de animales primitivos, hace millones de años, y se sintieron tan cómodos que decidieron quedarse. Lo más sorprendente es que algunos investigadores piensan que estos ERB pueden haber jugado un rol importante en la vida de los mamíferos y en los asombrosos progresos logrados en su sistema de reproducción.

Los retrovirus, como todos los otros virus, no pueden replicarse por sus propios medios. Por el contrario, insertan sus genes en el DNA de las células que ellos infectan y luego dan instrucciones para que las células produzcan las partículas virales, para así multiplicarse y abandonar la célula que los albergó para ir a infestar nuevas víctimas (Cómo funcionan los virus). Fue así como los ERV se incorporaron en el genoma de todas las células, incluyendo las células que producen espermios y óvulos, con lo que pasaron sin esfuerzo de una generación a otra sin tener que infestar a un nuevo huésped. Como parte constituyente del genoma, ellos habrían estado presentes durante todo el proceso evolutivo y así llegaron a los seres humanos.

Los virólogos han encontrado los ERV en el genoma de todos los mamíferos que han examinado, y también nosotros los humanos los albergamos. Posiblemente nos han acompañado por más de 30 mil años. La mayor parte de su tiempo estos ERV duermen silenciosos, presentes sólo como un segmento extra en nuestro propio DNA. Pero en la placenta y en algunos tejidos fetales, un selecto grupo de ellos despierta y obliga a las células que los cobijan a producir sus proteínas y ensamblar éstas como reales retrovirus que son. Por eso los encontraron formados en la superficie de las células de la placenta.

Cuando el niño nace, los ERV se vuelven a tornar silenciosos. La pregunta del millón de dólares es, por qué estos retrovirus se han mantenido por miles de millones de años a través de toda la evolución de los mamíferos. Necesariamente han tenido que jugar un rol muy beneficioso e importante, como para que no fueran expulsados.

Erick Larson, patólogo de la universidad de Uppsala en Suecia, sugirió en el año 1998 que estos virus ERV estaban allí porque colaboraban en la protección del feto, describiendo dos formas posibles de hacerlo: a.- ayudando a las células de la placenta a fusionarse para formar un sincicio y b.- inhibiendo a las células inmunes en la vecindad inmediata. El basaba su teoría en la similitud entre las proteínas de las envolturas que cubren la superficie externa del virus del SIDA y otros virus y la versión de la proteína de envoltura de los ERV.

Cuando el virus del SIDA infesta a las células, produce proteínas de envoltura, con lo que se fusionan las células no infestadas, ayudando a esparcir la infección. En la misma forma, Larson sugiere que el ERV produciría proteínas de envoltura que ayudarían a las células de la placenta (llamadas trofoblastos) a fusionarse, para formar un delgado sincicio.

La idea parece como muy atractiva, al considerar que en los seres humanos raramente las células se fusionan para formar un sincicio. Son excepciones, los espermios que se fusionan con los óvulos en el momento de la fertilización, o las células musculares que se fusionan para formar el músculo, o los monocitos (un tipo de células inmunológicas), que se fusionan para formar grandes células llamadas osteoblastos, que degradan el hueso. En todo caso, es interesante que los monocitos también producen la proteína de envoltura del ERV.

Pero la mejor evidencia la proporcionó el mismo Larson al estudiar en el laboratorio unas células placentarias llamadas BeWo. Estas pueden inducirse a fusionarse formando un sincicio como el que se ve en la placenta. Cuando esto sucede, ellas producen gran cantidad de proteínas de envoltura ERV, que se ha llamado ERV3. Por el contrario, si se les impide a las células BeWo producir la proteína de envoltura ERV3, se impide la formación de sincicio, mientras que si se tratan con el segmento del DNA que gatille la producción de envoltura ERV3, se produce la fusión.

Por otra parte Neal Rote, un inmunólogo de Wright State University en Dayton, Ohio (Placenta, vol. 20, 1999, pág. 109) demuestra que las proteínas ERV inducen a las células BeWo a tomar muchas de las características de las células del sincicio, como por ejemplo el alargamiento de sus núcleos.

Junto con ayudar a formar el sincicio, las proteínas de envoltura ayudan también a proteger al feto del rechazo, suprimiendo localmente el sistema inmune de la madre. Joachin Denner, biólogo molecular del Paul Ehrlich Institute en Langen, Alemania, ha demostrado que las proteínas de envoltura de un ERV, llamada ERV-K, es un potente supresor de las células inmunes y que además impide la producción de interleukina-2 que refuerza el sistema inmune y aumenta la producción de interleukina-10, que calma al sistema inmune.

En todo caso, inhibir a las células inmunológicas a nivel de la placenta para evitar el rechazo, es de fundamental importancia para la sobrevida del feto. Por ello esta acción también la desempeña otra proteína que producen células fetales en la placenta, consiguiendo impedir la acción de vigilancia de las células T. Es así como recientemente se ha individualizado una enzima producida por estas células (la indolamina 2, 3-dioxigenasa, o IDO) que cumple este objetivo (Creces, Noviembre 1997, pág. 10).

También es muy posible que estas proteínas ERV puedan tener otros roles, como proteger al feto de otras infecciones retrovirales. Así por ejemplo, las proteínas de envoltura ERV pueden detener la infección del SIDA, impidiendo la entrada del virus a la célula fetal, monopolizando los receptores de superficie que el virus del SIDA necesita para introducirse a las células. Este fenómeno se conoce como "interferencia de receptor".

En resumen, los ERV que están presentes en el genoma de todos los mamíferos y que se expresan como tales en las células de la placenta, serían virus protectores del desarrollo fetal dentro del útero. Todos estos hallazgos han despertado un gran interés entre los biólogos que se preocupan del estudio de la placenta y de aquellos que pretenden descifrar cómo fue posible la evolución de los mamíferos hasta perfeccionar su sistema reproductivo, haciendo así su desarrollo más seguro, con un abastecimiento nutricional regular y aislado del medio externo, lejos de infecciones y predadores. Hasta aquí parece ser que los ERV pusieron su cuota de ayuda. Ello servirá para reivindicar a los virus, ya que no todos son malos.

El genoma de los humanos y de otros vertebrados, misteriosamente porta reliquias de retrovirus que se insertaron en ellos hace millones de años. Estos retrovirus endógenos (ERV) pueden proveer algunos servicios a sus huéspedes o proporcionarles ayuda para que adquieran resistencia a infecciones de cepas exógenas de retrovirus relacionados con ellos. Pero en estos ERV puede también haber un lado más insidioso.

Cuando un ERV ha infestado el genoma de los espermios y óvulos, éste se incorpora automáticamente a él, con lo que se asegura su pasaje transgeneracional. Libres de la necesidad de replicarse, los genes ERV acumulan mutaciones al azar. Ello hace que el DNA del huésped se convierta en un basural de restos de retrovirus, lo que según algunos biólogos, puede traer problemas.

Regularmente los animales están recibiendo retrovirus y cuando ocurre una infección, los retrovirus pueden inundar con ERV defectuoso. "Con ello puede generarse una enormidad de nuevos virus con diferentes propiedades", dice Leonard Evans del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas en Hamilton Montana. "Ellos pueden infestar diferentes células y ocupar diferentes receptores".

Evans no está especulando. El virus de la leucemia Malory murina, a través de múltiples procesos, produjo un nuevo virus híbrido que se ha expandido como en ERV de lauchas. Otro grupo ha encontrado en una cepa de ratas un ERV defectuoso, ha recuperado su capacidad de replicarse combinándose con partes de otro ERV defectuoso. El nuevo virus formado puede ser responsable de la alta incidencia de linfomas en esa cepa de ratas.

Nadie sabe con seguridad si retrovirus humanos han estado permanentemente cambiando partes genéticas con otros ERV para formar nuevos virus. Con todo, hay sospechas que una enzima proteasa de ERV puede temporalmente sustituir la proteasa del virus del SIDA, cuando es atacada por las llamadas "inhibidoras de proteasas (una de las drogas que actualmente se usa para tratar el SIDA)".

Los retrovirus endógenos (ERV) son patógenos, cuya huella genética quedó impresa en el DNA de nuestros ancestros durante infecciones que ocurrieron hace millones de años. En la actualidad, la mayor parte de los ERV están siendo silenciosamente transportados en el genoma. Pero en algunas partes del cuerpo unos pocos ERV continúan produciendo proteínas (e incluso partículas virales completas). Esto ha llevado a especular que los ERV han sido instruidos por los animales que ellos han infestado para que desarrollen ciertas labores, en cierta forma similar a las bacterias que hace mil millones de años buscaron refugio en células huéspedes mayores, y llegaron a ser mitocondrias en las células animales y cloroplastos en los vegetales. "A las células no les gusta gastar mucha energía desarrollando funciones, a menos que tengan alguna misión", dice Neal Rote del Wright State University en Dayton Ohio.

Otra línea de evidencia sugiere que ERV ayuda a la placenta a formar barreras entre la madre y el feto (ver la historia principal). También el sistema inmune puede usar ERV para regularse a sí mismo, ya que en test de laboratorios se ha demostrado que alteran la actividad de otras células inmunes.

Finalmente, las proteínas ERV sobresalen de la superficie de células que representan la puerta de entrada al cuerpo, como por ejemplo los pulmones y la placenta, como también de las glándulas sebáceas que secretan aceites a la piel. Una posibilidad es que los viriones ayudan a bloquear infecciones compitiendo con los virus patógenos por sitios de receptores que éstos utilizan normalmente para entrar a las células.

Por ahora, todavía es especulativo que los ERV tengan un rol en la biología de los mamíferos. "Sin embargo, la biología moderna acepta la idea de endosimbiosis con mitocondrias" dice Timothey Liden de la Ohio State University en Columbus. "Yo no sé por qué debemos esperar que los ERV sean diferentes".


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