Antecedentes generales del cerebro

El cerebro es un órgano constituido por dos hemisferios simétricos, unidos entre sí por una estructura central que se prolonga con la médula espinal. La superficie corrugada de los hemisferios está cubierta por una capa delgada de dos milímetros de grosor, llamada corteza, que es muy rica en células. Esta corteza puede subdividirse en numerosas áreas según criterios morfológicos y funcionales: áreas receptivas sensoriales, áreas de control motor y otras no bien definidas. En ellas es donde tienen lugar los acontecimientos asociados. Muchos observadores han asumido que aquí, entre entrada y salida de información, ocurre la gran síntesis del proceso mental.

Pero no todo puede ser tan simple. La mente se asocia con la conciencia, la sensación subjetiva de ser uno mismo, propiedad única del ser humano, que además le permite predecir hechos, como es tener conciencia de su muerte, condición que el resto de los animales no posee. Es el misterio entre mente y espíritu el que tal vez nunca se llegue a dilucidar (fig. 1).

En todo caso, se sabe que el cerebro tiene una gran complejidad, la que recién se está comenzando a entender. Hay que destacar que está formado por aproximadamente 100 mil millones de neuronas. Para comparar, se puede decir que el hígado posee 100 millones de células, las que están muy lejos de la complejidad de interacción de las células cerebrales.

Parte de esta complejidad está dada por la diversidad de células nerviosas que Santiago Ramón y Cajal, el padre de la ciencia del cerebro, describía como "las mariposas misteriosas del alma, que agitando sus alas podrían, algún día (quien sabe), aclararnos el secreto de la vida mental". Hace cien años que Cajal comenzó sus monumentales estudios de las neuronas del cerebro del adulto y de las que existen en los cerebros embrionarios. Ello fue posible cuando dispuso del medio de tinción de Camilo Golgi, que permitía observar al microscopio las neuronas teñidas con sales de plata. La gran ventaja de esta técnica es que la plata impregna algunas células, mientras que a otras (la mayoría) no las tiñe. Así sobresalen algunas del bosque.

Cajal inmediatamente se dio cuenta que el cerebro estaba construido de unidades más que de una red con-tinua. El describió las neuronas como células polarizadas que recibían señales a través de una frondosa arborización de sus cuerpos llamadas dendritas. A su vez, enviaban información a través de una extensión no ramificada, llamada axón. La tinción de Golgi revelaba una gran variedad de células, ya sea con formas diferentes, distintas arborizaciones de sus dendritas o desigual longitud de sus axones. Cajal también hizo una distinción básica entre las células que tenían axones cortos que se comunicaban con células vecinas, y otras que tenían axones largos, que se proyectaban a otras regiones (fig. 2).

Recientemente se ha podido comprobar que la forma no es la única variación existente entre las neuronas. La diversidad es mucho mayor si se consideran las diferencias moleculares. Mientras todas las células tienen la misma cantidad de genes, cada una en particular expresa sólo un pequeño porcentaje de ellos, según sea su especialización. En el cerebro se ha encontrado que un número selecto de genes se expresa en poblaciones homogéneas. Así es por ejemplo el caso de todas las células amacrinas de la retina, de las células de Purkinge en el cerebelo, o las células motoras de la médula espinal. Pero aún más allá de las diferencias estructurales y moleculares, hay diferencias más refinadas si se consideran sus funciones y proyecciones. ¿Es posible que cada neurona sea única? Sin duda que éste no es el caso, pero si hay que considerar que el cerebro no está hecho de partes intercambiables.

Pero dentro de esta asombrosa diversidad pueden hacerse algunas generalizaciones. Hace varios años, Vernon Mountcastle, trabajando en la corteza somatosensorial, y David Hubel junto a Torsten Wiesel en la corteza visual, hicieron una importante contribución. Ellos observaron que las neuronas que tenían funciones similares están agrupadas en columnas o planchas que se extienden a través del grosor de la corteza. Así por ejemplo, un módulo típico de la corteza visual, cuyas células que lo componen responden a una línea de una particular orientación, mide aproximadamente un décimo de milímetro de grosor. El módulo puede incluir más de 100 mil células, y la mayor parte de ellas participa en circuitos locales dedicados a una función particular.

Otra generalización es que todas las neuronas conducen la información más o menos en la misma forma. Esta viaja a través del axón en la forma de breves impulsos eléctricos llamados potenciales de acción, "las alas de las mariposas" de Cajal. Estos potenciales de acción, de 100 milivolt de amplitud y de una duración de un milisegundo, resultan del movimiento de iones de sodio cargados positivamente que cruzan desde el líquido extracelular para penetrar las membranas hasta el citoplasma de las células.

La concentración del sodio en el espacio extracelular es de alrededor de 10 veces la concentración que existe del mismo ion en el espacio intracelular. La membrana en descanso mantiene una gradiente de voltaje de -70 milivolts. El citoplasma está cargado negativamente respecto del medio externo. El ion sodio se mantiene más concentrado afuera porque la membrana en reposo no le da acceso fácil. Son los estímulos físicos o químicos los que disminuyen la gradiente de voltaje o depolarización de la membrana aumentando su permeabilidad para con el sodio. El flujo de sodio depolariza más la membrana incrementando la permeabilidad (Recuadro, superior derecha).

A un potencial crítico, llamado umbral, la retroalimentación positiva produce un evento regenerativo que fuerza al potencial de membrana a cambiar de signo. Esto es, que el interior de la célula se hace positivo respecto del exterior. Después de un milisegundo, la permeabilidad del sodio declina y el potencial de membrana vuelve a -70 milivolts, su valor de descanso. Después de cada estímulo, el mecanismo de permeabilidad permanece refractario por unos pocos milisegundos. Esto limita a 200 por segundo, o menos, el ritmo al cual puede regenerarse la acción de potencial.

Aun cuando los axones se ven como cables aislados, ellos no conducen los impulsos en la misma forma. En realidad los axones no son cables, ya que la resistencia a lo largo del axón es muy alta y la resistencia de la membrana muy baja. La carga positiva que entra al axón durante la acción de potencial se disipa en uno o dos milímetros. Para que un estímulo recorra una distancia de muchos centímetros, la acción de potencial debe regenerarse frecuentemente a lo largo de su trayecto. La necesidad de refuerzo repetido de la corriente limita a 100 metros por segundo la velocidad máxima a la que viaja el impulso. Esto es una millonésima de la velocidad en que viaja un impulso eléctrico en un alambre de cobre.

El cerebro no es un sincicio, al menos no uno simple. La acción de potencial no puede saltar de una célula a otra. Al final del axón, la comunicación entre las neuronas debe realizarse mediante transmisores químicos, que son liberados en contactos especiales llamados sinapsis. Cuando una acción de potencial llega al axón terminal, se liberan transmisores (neurotransmisores) que están almacenados en pequeñas vesículas de 20 nanómetros de ancho (fig. 3). En el máximo de la acción de potencial entran a la terminación nerviosa jones de calcio. Su movimiento constituye la señal para sincronizar la exocitosis (salida de transmisores), para lograr la acción coordinada de moléculas neurotransmisoras.

Una vez liberado el neurotransmisor, se une a un receptor postsináptico, gatillando un cambio en la permeabilidad de la membrana. El efecto es exitatorio cuando el movimiento de carga encuentra a la membrana más cerca del umbral para que se genere la acción de potencial. Es inhibitorio cuando la membrana está estabilizada cerca de su valor de descanso. Cada sinapsis produce sólo un pequeño efecto. Para alcanzar la intensidad necesaria de su salida, cada neurona debe integrarse continuamente con otras hasta lograr 1000 entradas sinápticas. Cada neurona es en realidad un sofisticado computador que se interconecta.


Los neurotransmisores

En el cerebro son muchos los diferentes tipos de transmisores que han sido identificados, y su variabilidad tiene enormes implicancias para las funciones cerebrales. Desde que se identificó el primer neurotransmisor, en 1921, la lista de candidatos ha aumentado enormemente. Se conocen más a menos cincuenta. Esto ha abierto un enorme campo de investigación que ha permitido ir conociendo cómo se sintetizan los neurotransmisores, cómo se liberan y cómo ellos activan a los receptores de la membrana postsináptica.

Todo este nuevo conocimiento es particularmente relevante para entender los trastornos psiquiátricos y neurológicos. Es así como se está comenzando a entender cómo funciona el cerebro. Por ejemplo, las drogas que alivian la ansiedad, como es el caso del Valium, aumenta la acción del ácido gama-aminobutírico (GABA), un importante inhibidor de transmisión. Los antidepresivos, como el Prozac, refuerzan la acción de la serotonina, una indoleamina con una gran variedad de funciones. La Cocaína facilita la acción de la dopamina, mientras que ciertos antisicóticos antagonizan esta catecolamina. La Nicotina activa los receptores de acetilcolina que están distribuidos a través de la corteza cerebral. No cabe duda que en el futuro, en la medida que se vaya conociendo más acerca de los sitios de acción de estos agentes, como de los ligados más selectos (moléculas que unen a los receptores), vamos a ir conociendo en mayor detalle las bases del pensamiento y del comportamiento.

El poder de estas moléculas que actúan en la mente puede ilustrarse con los recientes avances que se han logrado en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia, la más común y devastadora de todas las enfermedades mentales. Las drogas antisicóticas clásicas incluyen las fenotiazinas (por ejemplo el Torasine) y las butirofenonas (por ejemplo el Haldol). Estos agentes disminuyen las alucinaciones, el pensamiento desorganizado y los efectos inapropiados. Estos se han denominado los síntomas positivos de la esquizofrenia y se hacen evidentes durante los episodios agudos sicóticos. No son efectivos en el tratamiento del autismo y lentitud del lenguaje, que se han llamado síntomas negativos, que predominan durante los intervalos intersicóticos. Por otra parte, cuando ellos se administran para tratar episodios agudos, producen en el paciente sutiles y pequeños movimientos anormales (de allí su nombre de "neurolépticos"). Cuando se administran por largos períodos de tiempo, a menudo llegan a causar efectos devastadores llamados disquinesias tardías. Son movimientos involuntarios e incesantes de los brazos y tronco, que persisten aún por mucho tiempo después que se ha suspendido la droga.

¿Por qué un agente que afecta las funciones mentales también produce síntomas motores? La respuesta está en el hecho de que los antisicóticos convencionales previenen la unión de la dopamina a sus receptores. Para apreciar la importancia de esto se debe saber que las células nerviosas que contienen dopamina en su interior, se agrupan profundamente en el cerebro medio, en una región conocida como tegumentum ventral y proyectan sus acciones ampliamente a la corteza prefrontal, como también a las estructuras subcorticales, incluyendo el ganglio basal, estructuras que están comprometidas en muchos aspectos en el control motor. La corteza frontal es particularmente relevante para la esquizofrenia, porque contiene circuitos que son activos durante la manipulación de la información simbólica, como también en un tipo de memoria de corto plazo, llamada memoria de trabajo. Las neuronas en esta región pueden formar una clase de unidad central de procesamiento.

Una nueva droga, la clozapina, afecta los signos positivos y negativos de la esquizofrenia. Lo que es más importante, la clozapina no produce la disquinesia tardía. El descubrimiento de miembros adicionales de la familia de receptores de dopamina puede ayudar a la explicación de la eficacia única y selectiva de los antisicóticos.


Los receptores de la transmisión

Los receptores de la transmisión son proteínas que están insertas en la pared celular receptora de la sinapsis. Ellas pueden agruparse en dos grandes superfamilias, basándose en la secuencia de sus aminoácidos y en presunciones de la forma que toma la molécula inserta en la membrana celular. Un tipo de estas familias de receptores consiste en canales iónicos, que son proteínas que forman poros a través de los cuales los iones pueden atravesar la membrana. La otra superfamilia, que incluye los receptores de la dopamina, no forman canales iónicos. En lugar de ello, sus miembros interactúan con proteínas de membranas vecinas que tienen adheridos fosfatos de alta energía provenientes de guanisin trifosfato. Este último proceso inicia una cascada de reacciones bioquímicas.

El primer receptor de dopamina fue aislado hace cuatro años. Posteriormente se han identificado otros cuatro. Uno muy reciente, denominado D4, ha despertado gran interés. Ello porque une con gran afinidad la dopamina y la clozapina. Otro hecho muy interesante es que el gen que codifica (ordena la síntesis) la proteína D4, no se expresa en el ganglio basal, un hallazgo que puede explicar la ausencia de la disquinesia tardía cuando se administra clozapina. En cambio, la ubicación precisa del D4 en la corteza prefrontal podría explicar el origen de las alucinaciones que se observan en la esquizofrenia.

También es interesante el estudio de la sinapsis que funciona con dopamina, porque da cierta luz del por qué las drogas como la cocaína producen adicción. La cocaína se une e inhibe a una proteína que transporta la dopamina lejos de su sitio de acción. Estudios recientes de este mecanismo parecen demostrar que es común a todas las sustancias aditivas, como las anfetaminas, nicotina, alcohol y opiáceos. Dentro de este mecanismo, los "núcleos acumbens", una pequeña subdivisión del ganglio basal, aparecen como de fundamental importancia. Sin duda que mayores estudios de las neuronas de esta región van a permitir entender mejor las ansias con que el drogadicto busca las drogas.


Proyecciones futuras

De esta exposición, muy somera y parcial, ya se puede deducir la enorme complejidad de la función cerebral a la que recién nos estamos comenzando a asomar. Ella justifica el hecho de que mientras ya conocemos muchos detalles de la función de los distintos órganos del cuerpo, el cerebro haya sido tanto más difícil abordarlo. No cabe duda que en los próximos años, con las nuevas técnicas de estudio que se han ido desarrollando, los avances serán considerables. Sin embargo, mientras más nos adentramos, más nos convencemos de que pasarán muchos años antes de que tengamos un concepto claro de su funcionamiento. Lo que si tenemos claro, es que el cerebro no es un órgano mágico. Muy por el contrario, hay todo un contenido de moléculas que, manejadas tanto por nuestros genes como también por nuestras experiencias, llegan a constituir nuestra conciencia y todos los otros atributos propios de nuestra personalidad. Lo que también es cierto, es que con lo poco que conocemos de su funcionamiento, ya podemos afirmar que el cerebro constituye la estructura más compleja que conozcamos del universo.

Por ahora, sabemos cómo las neuronas se comunican entre sí y cómo se organizan en zonas con tareas específicas. Pero no podemos menos que maravillarnos de cómo se llega a ello. Cómo a partir de una célula, se diferencian aquellas que van a constituir el cerebro con sus distintas variables y componentes. Cómo cada una de ellas, según su especialización, se ubican en las distintas zonas, y cómo llegan a interconectarse tan exactamente entre sí, en este complejo cableado de miles de miles de millones de conexiones, que permiten su interacción, no sólo para actuar a nivel cerebral, sino para llegar también a coordinar todos los órganos del cuerpo, incluyendo el sistema inmunológico.

¿Cómo es que se almacena nuestra memoria, y cómo en ella seleccionamos lo trascendente de lo superfluo, para olvidar lo superfluo y recordar lo trascendente? Sin duda que a nivel celular deben actuar diferentes moléculas que al armonizar su acción permiten su ubicación, su diferenciación, el almacenamiento de la información y por último su degeneración. El gran desafío del futuro será llegar a determinar cómo estas moléculas modulan el diagrama del cableado cerebral y cómo más tarde, cuando esto se logra, ellas se relacionan con las hormonas, que desde allí transportan y reciben mensajes de los diferentes órganos del cuerpo. Más aún, últimamente se ha podido comprobar que el cerebro, a diferencia de otros órganos, no es rígido. Muy por el contrario, son las diarias experiencias las que lo modulan, dándole una gran plasticidad, lo que logra mediante la generación de nuevas conexiones que le permiten irse adaptando a las nuevas circunstancias. ¡Con razón se ha sostenido que el cerebro es un órgano que se usa o se pierde! El hecho es que de la interacción de genes con nuestras experiencias de cada día, se va modulando nuestra mente. ¿Qué relación hay entre nuestra mente y nuestro espíritu? ¿Se podrá algún día llegar a saber? Como conclusión final debemos reconocer que nos queda mucho, pero mucho camino por recorrer.