Los componentes básicos del sistema nervioso son las células nerviosas, o neuronas, las que se conectan entre sí a través de uniones funcionales, las sinápsis. El cerebro humano posee casi 100.000 millones de neuronas y el número de conexiones sinápticas entre ellas es aproximadamente 1.000 veces mayor. En consecuencia, es previsible la existencia de una gran cantidad de circuitos neuronales en el cerebro seguramente de enorme complejidad. Hasta la fecha, sólo una parte de esos circuitos es conocida.

La sinápsis son los sitios de mayor importancia funcional del cerebro, puesto que a este nivel es donde pueden ser alterados o modulados los impulsos de naturaleza eléctrica que conducen las neuronas. Estos mensajes de tipo "todo o nada", se denominan potenciales de acción. Son las sinápsis justamente las que confieren flexibilidad y capacidad de adaptación a un órgano, como el cerebro, conformado por unidades "inflexibles". El término "sinápsis" fue acuñado por Sherrington en 1897 y deriva de una raíz griega que significa "unión". Sin embargo, como veremos, esta unión es más virtual que real, ya que no hay continuidad entre las neuronas sino contigüedad, quedando un pequeño espacio entre una neurona y la siguiente, el espacio o hendidura sináptica. A este nivel, el flujo de información, esto es la neurotransmisión, es de naturaleza química.

La Figura 1 representa esquemáticamente a una sinápsis. Ella esta básicamente formada por una parte presináptica, usualmente un terminal axónico o botón sináptico, y una parte postsináptica, que frecuentemente corresponde a una porción de membrana del soma o cuerpo celular {sinápsis axo-somática) o bien de una dendrita (sinápsis axo-dendrítica). En este último caso, la membrana de las dendritas suele formar ciertas especializaciones, las espinas dendríticas, cada una de las cuales recibirá un botón axónico. Existen además sinápsis axo-axónicas, y, menos corrientemente, sinápsis dendro-dendríticas. Entre los elementos pre y postsinápticos están el espacio sináptico, de aproximadamente 20 milimicrones. En un botón sináptico es posible observar numerosas vesículas sinápticas, en las que se almacena un compuesto químico denominado neurotransmisor; junto a las vesículas se observan mitocondrias, donde se genera la energía necesaria para la síntesis del neurotransmisor en el terminal. En la membrana postsináptica se encuentran ciertas moléculas proteicas denominadas receptores postsinápticos.

Las bases del funcionamiento de las sinápsis, en especies con distintos grados de evolución, parecen ser muy similares. Esencialmente, el funcionamiento puede esquematizarse como sigue: el potencial de acción que viaja por el axón invade los botones sinápticos, produciendo su despolarización: la consecuencia inmediata de este fenómeno es que algunas de las vesículas sinápticas vacían su contenido al espacio sináptico, donde el transmisor químico difunde; finalmente algunas de las moléculas de neurotransmisor se unen a los receptores postsinápticos, lo que da lugar a una disminución local del potencial de reposo (hipopolarización) en la membrana postsináptica. En ciertas condiciones, esta hipopolarización o potencial excitador postsináptico (PEPS), es capaz de gatillar la aparición de un potencial de acción a nivel de la neurona postsináptica, lo que asegurara la continuidad en el flujo de información. Por consiguiente, la neurotransmisión a nivel de las sinápsis es de tipo químico, en contraposición con la neurotransmisión en los axones (potenciales de acción) y dendritas (potenciales electrónicos), que es de naturaleza eléctrica.

La Figura 2 muestra un microelectrodo constituido por un fino capilar de vidrio lleno con una solución conductora de la electricidad, insertado en el cuerpo de una neurona que recibe numerosos terminales axónicos Esta técnica, desarrollada por Eccles y colaboradores en Australia, permite detectar los cambios de potencial eléctrico que ocurren en la neurona postsináptica como resultado de la estimulación eléctrica de los axones aferentes. En el gráfico adjunto se observa el PEPS que se obtiene cuando se administra un shock eléctrico único, de pequeña intensidad (estimulo a). Si se aumenta la intensidad del estímulo (estímulo b) se logra excitar una mayor cantidad de axones presinápticos, y el PEPS (que resulta de la suma de los efectos individuales de cada botón sináptico activado) alcanza un tamaño suficiente para provocar la aparición de un potencial de acción en la neurona postsináptica; a este fenómeno se le llama "sumación espacial". Sin embargo, aún el estímulo de baja intensidad puede llegar a producir un PEPS adecuado para generar un potencial de acción si se aplica en forma repetitiva (estímulo c), porque en este caso los mismos axones presinápticos se excitan varias veces obteniéndose "sumación temporal" de los efectos individuales. El potencial de acción así provocado se genera a nivel de una región del soma neuronal denominada cono axónico, que es lo que da origen al axón; no obstante, es perfectamente captado por el rnicroelectrodo insertado en el pericarión o cuerpo celular.

En otros casos, la unión del neurotransmisor a los receptores postsinápticos provoca en la neurona postsináptica un aumento del potencial de reposo (hiperpolarización), denominado potencial inhibidor postsináptico (PlPS). Es fácil comprender que si la hipopolarización del soma neuronal puede llevar a la generación de potenciales de acción, una hiperpolarización debe más bien producir el efecto contrario, esto es dificultar la generación de dichos potenciales. Dado que PEPS y PlPS tienden a anularse entre sí (se suman algebraicamente), la neurona postsináptica, que usualmente recibe sinápsis excitadoras (inductoras de PEPS) e inhibidoras (inductoras de PlPS), será excitada y responderá con un potencial de acción sólo si existe un claro predominio de los PEPS; en otras palabras, la posibilidad de excitar sinápticamente a una determinada neurona en una vía nerviosa dependerá del balance entre PEPS y PlPS a que esté sometida.


Síntesis, almacenamiento y liberación del neurotransmisor

Se ha identificado a numerosas substancias que actúan como neurotransmisores en el cerebro, esto es, como mediadores químicos entre dos neuronas. La Tabla adjunta muestra algunos de ellos y los respectivos aminoácidos precursores, a los que se suman más de una veintena de neuropéptidos que actúan como neurotransmisores o neuromoduladores en el cerebro.

Los neurotransmisores se sintetizan en el botón sináptico a partir de uno o más aminoácidos precursores. La reacción está a veces catalizada por una sola enzima (como en el caso de la acetilcolina), pero otras veces puede requerir hasta tres etapas, con intervención de tres diferentes enzimas (síntesis de noradrenalina). El o los aminoácidos precursores llegan por vía sanguínea al cerebro (aminoácidos esenciales) a bien pueden sintetizarse en las neuronas (aminoácidos no esenciales) a partir de la glucosa. Las enzimas requeridas y las vesículas que van a almacenar al neurotransmisor se sintetizan en el soma neuronal y viajan por un sistema especializado de transporte axónico hasta los terminales. Allí, las substancias neurotransmisoras sintetizadas son almacenadas en las vesículas, cada una de las cuales puede contener varios miles de moléculas del neurotransmisor. Hasta hace algunos años se pensaba que una neurona particular sintetizaba sólo un determinado neurotransmisor a nivel de todos sus terminales axónicos. Ahora se sabe que en muchas neuronas, sino en todas, coexisten dos o más mediadores químicos, de los cuales uno puede ser un neurotransmisor "clásico" (no peptídico) y el o los otros son neuropetídicos, lo que se conoce con el nombre de co-transmisión.

Cuando un impulso nervioso despolariza un terminal axónico, se abren en las membranas del terminal unos canales especiales que dejan penetrar iones calcio al terminal. Esto canales son proteínas incrustadas en la membrana del botón, que sufren cambios de conformación en respuesta a las diferencias de voltaje que existan entre el interior y el exterior del botón (potencial de membrana), por lo que se les denomina canales voltaje-dependientes o bien canales operados por el voltaje. Los cambios de conformación determinan que estos canales se hagan específicamente permeables al ion calcio, el que penetra por diferencia de concentración: el aumento del calcio libre dentro del terminal determina, por un mecanismo aún no aclarado, que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana presináptica, liberándose su contenido al espacio sináptico por exocitosis. Después que el ion calcio ha participado en el proceso de liberación del neurotransmisor, es eliminado del citoplasma fundamentalmente porque es captado o secuestrado por diversos organelos que están presentes en el terminal.

Las uniones funcionales entre las células nerviosas, denominadas sinápsis neuronales, son los elementos que contienen flexibilidad y capacidad de adaptación al cerebro. De estas capacidades dependen los atributos más significativos del cerebro, las funciones cerebrales superiores. La relación entre las sinápsis y los procesos de aprendizaje y memoria constituyen este artículo.

Una vez en el espacio sináptico, el o los mensajeros químicos liberados, se unen a moléculas receptoras existentes de la membrana postsináptica, las que presentan sitios de gran afinidad y especificidad por el neurotransmisor. Como resultado de esta unión puede ocurrir una de las dos siguientes posibilidades:

(a) apertura de canales para el ion sodio, químicamente operados por el neurotransmisor; en estas circunstancias el potencial de membrana disminuye (hipopolarización), originándose un PEPS (potencial excitador postsináptico), debido a que el ion sodio penetra a la neurona postsináptica bajo la influencia del gradiente de concentración y del gradiente eléctrico, (el exterior es positivo mientras el Interior de la neurona es negativo), tal es el caso de los receptores de tipo Q y K para ácido glutámico.

(b) apertura de un canal para iones cloro o potasio, químicamente operados por el neurotransmisor, dando lugar a un aumento del potencial de membrana en la neurona postsináptica (hiperpolarización) por entrada de cloro o por salida de potasio desde la neurona; en este caso se origina un PIPS (potencial inhibidor postsináptico); tal es el caso de los receptores GABA-A para ácido gama-aminobutírico. En ocasiones, como en el caso del canal operado por acetilcolina el receptor postsináptico y el canal son una misma entidad molecular. Esta situación se esquematiza en la figura 1A.

En la mayoría de las sinápsis, el receptor y el canal son entidades de la membrana postsináptica, independientes entre sí; en estos casos la molécula de AMPc, - actuando como "segundo mensajero" -, desencadenará la apertura del canal; tal es el caso de los receptores operados por noradrenalina. La Figura 2A muestra la cadena de eventos postsinápticos que se inician con la unión de noradrenalina a los receptores adrenérgicos.

La velocidad con que se abren los canales iniciando la respuesta postsináptica, y el tiempo de apertura del canal, dependen esencialmente de dos factores:

(I) la presencia o ausencia de enzimas que destruyan al neurotransmisor, y (II) la presencia o ausencia de un segundo mensajero, que retarda el proceso de apertura del canal pero que al mismo tiempo amplifica el efecto y mantiene al canal abierto por más tiempo. Así, la acetilcolina produce potenciales rápidos (milisegundos) que no son mediados por segundos mensajeros, y de corta duración porque es destruida en el espacio sináptico por la enzima acetilcolinesterasa. Los neuropéptidos, en cambio, producen potenciales lentos (segundos y aún minutos), mediados por segundos mensajeros, y el fin de su acción ocurre aun después de ser recaptados por el terminal donde son destruidos por una peptidasa, debido a que el segundo mensajero puede permanecer activado por un tiempo relativamente largo. Más aún, el segundo mensajero puede actuar sobre el DNA nuclear de la neurona postsináptica, provocando cambios en la síntesis de proteínas que pueden repercutir en respuestas celulares a muy largo plazo. Por ejemplo, si se activan repetidamente las fibras presinápticas durante un largo período, lo que asegura la liberación de cantidades importantes de neurotransmisor, se produce una disminución del número de receptores postsinápticos (subsensibilidad) como un cambio adaptativo que tiende a neutralizar el efecto de la estimulación. Lo mismo ocurre si se inyecta un agonista (substancia similar al neurotransmisor, capaz de unirse al receptor postsináptico y de producir el mismo efecto que el neurotransmisor original). Pareciera ser que el fenómeno de subsensibilidad es provocado por una disminución de la síntesis de proteínas que constituirán, en la membrana, los receptores para ese neurotransmisor en particular.

La coexistencia de neurotransmisores excitadores e inhibidores, que generaran potenciales rápidos y lentos, permite asumir que la respuesta postsináptica constituye un evento complejo y de una gran flexibilidad.


Receptores presinapticos

La existencia de receptores presinápticos en los terminales axónicos, tanto para los neurotransmisores contenidos en el terminal (autorreceptores) como para otras moléculas neuromoduladoras, indica que el proceso de liberación del transmisor químico está sujeto a mecanismos de regulación. Los receptores presinápticos funcionan básicamente como sensores del neurotransmisor liberado. Algunas de estas moléculas en función de la cantidad liberada, se fijan a los receptores presinápticos gatillando una señal que - vía segundos mensajeros - disminuirá la liberación (e incluso la síntesis) del neurotransmisor. Si se libera mucho neurotransmisor, funcionará un mecanismo de retroalimentación negativa que disminuirá su síntesis, mientras que si se libera poco el mecanismo de retroalimentación no operará, aumentando la síntesis de ese neurotransmisor.

Ciertas sinápsis axo-axónicas, que se establecen por oposición de un botón axónico sobre otro, hacen que este último terminal disminuya la cantidad de neurotransmisor liberado cada vez que el primero es activado. Este fenómeno recibe el nombre de inhibición presináptica y se esquematiza en la Figura 3A. La unión del neurotransmisor a los receptores presinápticos determina, en último término, una reducción de la entrada de iones calcio al terminal, lo que hace disminuir la liberación del neurotransmisor que actuará sobre la neurona postsináptica.

Esta y otras características ya mencionadas de las sinápsis hacen que estas estructuras sean sorprendentemente plásticas lo que le confiere al sistema nervioso la enorme versatilidad funcional que está en la base de procesos tales como el aprendizaje, la memoria y otros de similar complejidad.


Habituación y sensibilización sináptica

La flexibilidad funcional citada permite aproximarnos al estudio del proceso de aprendizaje y la memoria.

El aprendizaje, capacidad de modificar el comportamiento en respuesta a una experiencia, y la memoria, capacidad de almacenar dicha modificación por un período de tiempo, son quizás los rasgos más sobresalientes de los procesos mentales de los animales superiores. Sin embargo, estas propiedades están ya presentes en sistemas nerviosos más simples, como en la aplysia, un caracol marino que retrae la branquia cuando se le aplica un estímulo en el sifón, lo que constituye un reflejo análogo de la respuesta observada en animales superiores (retraimiento de la mano ante el contacto de un objeto caliente, por ejemplo). Con estimulaciones reiteradas La aplysia y otros animales "aprenden" pronto a reconocer que el estímulo en cuestión es inocuo, esto es que no les reporta recompensa o daño, y acabará por suprimir la respuesta. Esta es la forma más elemental de aprendizaje y se denomina habituación; consiste en un descenso en la intensidad de la respuesta conductual producto de la presentación repetida de un estímulo. Con 10 a 15 estímulos sucesivos, el reflejo de retraimiento de la branquia se habitúa en la aplysia por algunas horas.

Si se aplican 4 o 5 series de 10 estímulos cada una, la habituación puede durar varios días. En este reflejo intervienen dos neuronas, una sensitiva que capta el estímulo aplicado al sifón y otra motora que es responsable de la contracción de la branquia. Registrando con microelectrodos la actividad de ambas neuronas, Kandel y Tauc establecieron que la transmisión sináptica entre la neurona sensitiva y la motora se deprimía paulatinamente, igual que la respuesta contráctil, a medida que se aplicaban estímulos en forma repetitiva. Ello comprueba que la habituación está basada en la pérdida de la eficacia sináptica entre las neuronas comprometidas. Estudios posteriores demostraron que esta depresión de la transmisión sináptica se debe a una disminución, también paulatina, de la cantidad de neurotransmisor liberado por los terminales axónicos de la neurona sensitiva durante cada estímulo, con la consiguiente disminución de la respuesta postsináptica de la neurona motora; esto sitúa a la habituación a nivel presináptico. ¿A qué se debe la disminución de la cantidad de neurotransmisor que se vacía al espacio sináptico? Hoy se sabe que este fenómeno está ligado a la disminución del número de canales de calcio funcionales en el terminal, lo que implica menor entrada de iones calcio necesarios para el proceso de liberación del neurotransmisor. En la actualidad se estima que este tipo de cambios adaptativos presinápticos son responsables de aprendizajes simples como la habituación y la memorización a corto plazo.


La sensibilización es una forma de aprendizaje parecida, y que puede también apreciarse en el reflejo de retracción de la branquia de la aplysia. Corresponde a la aparición de respuestas cada vez mas intensas a un estímulo inocuo, como resultado de la presentación de un segundo estímulo nocivo. Mientras la habituación requiere que un animal aprenda a hacer caso omiso de un estímulo por que sus consecuencias son triviales, la sensibilización requiere que un animal aprenda a prestar atención al estímulo porque este va acompañado de consecuencias desagradables o dolorosas. Si se aplica un estímulo dañino en la cabeza de la aplysia, la respuesta de retracción de la branquia ante estímulos inocuos aumenta considerablemente; algunas sesiones repetitivas de estímulos nocivos intercalados con inocuos harán que la sensibilización del reflejo de retracción dure varios días. En esencia, el fenómeno de la sensibilización parece residir en un aumento del número de canales de calcio presentes en el terminal de la neurona sensitiva lo que aumenta la cantidad de neurotransmisor liberado, y por consiguiente, la respuesta postsináptica de la neurona motora responsable de la contracción de la branquia. Este aumento del número de canales de calcio en el terminal axónico sería gatillado por serotonina liberada en respuesta al estímulo nocivo y que - vía segundos mensajeros - provoca un aumento de la disponibilidad de canales de calcio en el terminal.

En suma, habituación y sensibilización son formas de aprendizaje parecidas pero opuestas, sustentadas por modificaciones en la eficiencia sináptica. Aunque no está claro aún si estos procesos operan en forma similar en el cerebro de los mamíferos, es altamente probable que las bases generales del funcionamiento de cerebros simples y complejos sean comparables, de modo que actualmente se acepta que muchas formas de aprendizaje y la memoria de corto plazo tienen un fundamento basado en los cambios de la funcionalidad sináptica. A modo de ejemplo, los estudios de De Wied han demostrado que la administración de pequeñas cantidades del neurotransmisor peptídico vasopresina en el cerebro de animales de laboratorio, produce una mejoría notable en el proceso de memorizar una tarea. Otros aprendizajes y los procesos de memoria a largo plazo parecen depender de modificaciones más substanciales y permanentes del tejido nervioso, como el establecimiento de nuevas sinápsis y por ende de remodelaciones de las conexiones entre neuronas.

La comprensión del funcionamiento de las sinápsis neuronales es sin duda una de las claves para entender el funcionamiento de nuestro cerebro y la llave maestra que permitirá en el futuro un enfoque terapéutico más eficaz de muchas enfermedades mentales y cerebrales.