Los radicales libres: los manipuladores de la química
( Publicado en Revista Creces, Enero 1998 )

Desde ya hay que dejar en claro que, contrariamente a lo que algunos pueden pensar, no se trata de personajes que se hayan liberado de alguna fracción del radicalismo. Por el contrario, nada tienen que ver con ello, ya que son especies químicas que están metidas prácticamente en todo lo que nos rodea, participando e interviniendo en una enorme variedad de procesos químicos. A pesar de su importancia, sólo en las últimas décadas se ha podido comprobar la trascendencia de su gestión, gracias al progreso tecnológico que ha permitido contar con sofisticados sistemas e instrumentos de detección. Mediante ello se está llegando a entender las enormes implicancias de estas especies químicas, que desde ya hay que señalar que son muy inestables y altamente reactivas. De allí su peligrosidad y utilidad.

Lo peligroso que pueden ser estos radicales se demostró en Junio 28 de 1986, en la trágica explosión del transportador espacial “Challenger”, que estalló en el aire, desapareciendo toda su tripulación. Ello sucedió cuando un anillo defectuoso del estanque central de propulsión dejó escapar gases calientes que comenzaron a quemar la cara externa de él. En cuestión de segundos, las llamas alcanzaron a los estanques laterales, que contenían hidrógeno como combustible y oxígeno líquido oxidante. Se produjo así la mezcla incontrolada de hidrógeno y oxígeno, produciendo inmediatamente una tremenda explosión, que no era sino el resultado de la reacción de los radicales libres que se formaron.

Pero esta no fue la primera vez que han causado desastres. Hace 60 años (1937), también como consecuencia de una reacción basada en radicales libres, estalló el dirigible alemán Hinderburg, una nave aérea llena de hidrógeno, se incendió en segundos, matando a 36 personas entre pasajeros y tripulación. En esa ocasión, una chispa (tal vez debida a descarga de electricidad estática de la atmósfera, o quizás a un sabotaje), fue la causante que se formaran radicales libres al mezclarse el hidrógeno que se escapaba de la nave con el oxígeno atmosférico. Estos dos ejemplos nos señalan lo violentos que pueden ser estos radicales libres.

En forma no tan violenta, estos mismos radicales libres están metidos en muchos procesos, desde aquellos que proporcionan el equilibrio en el balance de la vida, hasta aquellos que son esenciales para la vida misma, o, por el contrario, para que ésta ya no pueda continuar. Pero no sólo en las funciones del organismo están metidos, sino que en casi todo lo que nos rodea.

La luz solar, en la alta atmósfera, genera radicales libres. Los motores a combustión, deben su funcionalidad a los radicales libres, ya que actúan como intermediarios en la generación de energía a partir del combustible. Al mismo tiempo, el proceso de combustión de los hidrocarburos contenidos en el combustible, libera radicales hacia la atmósfera, donde contribuyen a la contaminación.

Al quemar madera o papeles, también se producen radicales libres. El Random que puede liberarse en nuestras casas, también genera radicales libres cuando éste alcanza a los pulmones, lo que de acuerdo a algunos expertos, puede producir un cáncer pulmonar. Por otra parte, las radiaciones que se usan para curar el cáncer, mata a las células vía la formación de radicales libres. Un asado a la parrilla, adquiere el exquisito sabor gracias a la reacción de los radicales libres. Pero son también los radicales libres los culpables que las grasas y aceites se enrancien. También los radicales libres están metidos en la industria y son esenciales, por ejemplo, en la producción de polímeros, como en los plásticos de polietileno.


Los altibajos de la historia de radicales libres

El concepto de radicales libres se originó en el siglo pasado, cuando por primera vez los químicos orgánicos observaron que ciertos grupos de átomos dentro de una molécula, durante las reacciones químicas, parecían saltar de una molécula a otra. Cuando un radical se salía de una molécula, llegaba a ser libre. De allí su nombre. Pero al fin del siglo, en la medida que mejoraron los métodos analíticos, y no se pudo comprobar la existencia real de estos radicales libres, los científicos llegaron a dudar de su existencia.

Fue en el año 1900, que el químico Moisés Gomber, que trabajaba en la Universidad de Michigan, afirmó que había descubierto el primer radical libre. Mientras trataba de sintetizar un nuevo compuesto, había creado un radical libre, el radical trifenilmetil. A diferencia de todos los radicales que ahora sabemos que tienen una vida muy corta, este extraño radical era más estable, por lo que pudo estudiarse por los métodos químicos convencionales. Con todo, como sucede muchas veces en la investigación científica, este anuncio no tuvo mayor eco, sepultándose de nuevo los radicales libres por otros 30 años.

Fue durante la Segunda Guerra Mundial, en que Estados Unidos dejó de tener acceso al caucho natural del Sudeste Asiático y de la India, que los radicales libres tomaron de nuevo actualidad. Ello debido al rol clave de los radicales en la química de los polímeros. A partir de entonces se comenzaron a conocer las propiedades básicas de los radicales libres y las tremendas posibilidades en sus aplicaciones industriales. El desarrollo de polímeros, como el neoprén (una goma sintética) y la química de los plásticos, dio un gran soporte a la investigación de esta área, y el rol que los radicales libres jugaban en el proceso de polimerización.

Entre los años 1940 y 1960, con el desarrollo de la energía nuclear y el estudio del efecto de las radiaciones (que son mediadas por reacciones de radicales libres), despertó un enorme interés por conocer más acerca de ellos. De allí comenzó el interés por conocer las funciones de estos radicales en toda la biología celular. Más tarde, el fantástico desarrollo de la electrónica, permitió fabricar ins-trumental que pudo detectar lo efímero de los radicales libres, que existían por tiempos tan cortos como mil millonésimas de segundos. ¡Con razón antes nadie los había podido detectar!


La naturaleza de los efímeros radicales libres

¿Qué son los radicales libres? ¿Es efectivo que es-tán en todas partes de nuestro medio ambiente? ¿Cómo es que están ellos comprometidos en tantos procesos diferentes? Ha sido el conocimiento de las propiedades básicas de estos radicales lo que nos han ayudado a contestar estas preguntas.

Por ejemplo, consideremos una molécula hipotética, consistente en un átomo A y un átomo B, expresada en esta forma A:B. En este caso, los puntos entre los dos átomos indican la unión química entre ellos, compuestas por un par de electrones que los comparten ambos átomos. Bajo condiciones muy extremas, como una temperatura muy alta o una exposición a radiaciones, esta unión puede quebrarse, produciéndose así dos radicales libres separados: A. y B., en que cada uno queda con un electrón no pareado.

A:B ® A. + B.

¿Qué significa un electrón no pareado? Todo átomo a molécula estable tiene electrones pareados, y el número total de electrones que participan en las uniones son siempre así. Los radicales libres, por el contrario, tienen un número inusual de electrones y son inestables, en un estado de alta energía. El radical libre, en estas condiciones, busca a toda costa otro electrón para poder parearse. Es esta intensa búsqueda la que hace a estos radicales libres extremadamente reactivos. Tan pronto como este radical choca con una molécula u otro radical, captura o comparte un electrón y desaparece rápidamente de la reacción.

En otros tipos de reacciones, los radicales libres pueden combinarse entre sí y de este modo se quedan tranquilos, porque forman una molécula estable, al combinar ambos electrones no pareados.

A. + A. ® A:A (o A-A)

Pero el poder destructivo de estas reacciones se manifiesta cuando un radical libre actúa robando un electrón. En esta forma, él se estabiliza tomando un electrón ajeno o un átomo H a una molécula estable (M), que puede tener uno o muchos átomos de hidrógeno.

A. + M ® A- + .M+

En esta reacción, el radical A• llega a ser un ion estable, y la molécula M pasa a ser inestable, es decir un radical ion M• muy reactivo. Este tipo de proceso de auto perpetuación es el que hace especialmente dañino a los radicales libres en los sistemas biológicos.

En resumen, podríamos definir un radical libre “como un átomo o una molécula que presenta uno o más electrones desapareados”. Debido a la necesidad de los radicales libres de alcanzar el pareamiento de los electrones, se considera que ellos pueden comportarse como agentes “oxidantes” o “reductores”, ya sea que actúen substrayendo o aportando electrones a otro átomo o molécula. Esto es muy importante en un medio biológico.


Evidencia directas e indirectas de la existencia de radicales libres

Un radical de vida extremadamente corta y de gran relevancia biológica es el (•OH) o radical hidroxilo. Este se genera al partirse la molécula de agua, por ejemplo, debido a una radiación ionizante como son los rayos X o por la acción de rayos gama.

En el cuerpo humano u otros organismos vivos, este radical hidroxilo (•OH) tiene una vida extraordinariamente corta, ya que el ambiente biológico es rico en moléculas, lo que hace que las colisiones entre ellas sean muy frecuentes. Esta vida efímera y el hecho de que no pueda aislarse en un tubo de ensayo, hacen muy difícil su estudio. Por esa razón, los radicales libres propios de sistemas biológicos hay que estudiarlos en sistemas simples que simulen las condiciones encontradas en los organismos. Basados en estas evidencias indirectas experimentales, es que los científicos han llegado a la conclusión que en la terapia de irradiación que se usa para tratar el cáncer, se genera este radical libre (radical •OH), y es este el que mata a las células.

Sin embargo, se han logrado también evidencias reales de su existencia. El radical hidroxilo es excitado por fuentes de energía como la luz o las micro ondas, que son muy específicas para este radical. Allí, en condiciones experimentales, en que no hay otras moléculas, él tiene una larga duración. Del mismo modo, la radio astronomía detecta también radicales (•OH) en el espacio interestelar, confirmando así su existencia. El espacio interestelar está relativamente vacío, y por la tanto allí no hay encuentro con moléculas u otros radicales, por lo que estos son de larga vida. Es decir, han sido estas condiciones excepcionales las que han dado la evidencia directa de su existencia.


Los radicales libres en los sistemas biológicos

Ya hace más de cuarenta años que se descubrió que en el interior de las células también se forman radicales libres, y que estos además de cumplir funciones celulares muy especificas, pueden llegar a ser tóxicos para las propias células que los producen o para células cercanas o que estén en contacto en un tejido u órgano. Tal es el caso del oxígeno, ya que aún cuando se trata de una molécula muy estable, su participación en algunas funciones del metabolismo celular, lo convierten en diferentes especies reactivas, algunas de ellas con carácter de radicales libres. Estos radicales libres constituyen el producto o son utilizados para realizar importantes funciones celulares, especialmente donde la reactividad del oxígeno molecular es insuficiente.

La formación y la intervención de los radicales libres del oxígeno en los organismos eucarióticos (con núcleo celular), es un proceso regulado con mucha precisión. La célula forma radicales libres y también degrada estrictamente lo necesario, con el fin de disponer de su reactividad, pero también de evitar el daño derivado de una formación no controlada. Sin embargo, diversas circunstancias, tanto de carácter intrínseco como extrínseco, y a la actividad bioquímica de la célula, llevan a que ésta pierda el control en la formación y manejo de los radicales libres. Este desequilibrio en la formación y utilización de los radicales libres a nivel tisular, es lo que se conoce como “estrés oxidativo”. Esto es un proceso de oxidación no controlado que ocasiona daño celular y eventualmente la muerte celular. Muchas alteraciones de la función celular y también muchas patologías celulares se atribuyen hoy en día al desarrollo de un estrés oxidativo. De esta manera, ya se utiliza cada vez con mayor frecuencia el término de “patologías por estrés oxidativo”, entendiendo por tales aquellas anomalías funcionales o patológicas claramente definidas, que involucran la participación de radicales libres.


Formación de radicales libres del oxígeno en la célula

Tal como ya se señaló, la utilización del oxigeno a nivel celular permite que una pequeña fracción de éste sea convertida a radicales libres. El proceso de reducción del oxigeno molecular ocurre en cuatro etapas que involucran, cada una de ellas, la incorporación de un electrón a la molécula. Así se forma el radical libre “superóxido” (02•). Posteriormente se forma el peróxido de hidrógeno (H202), que aunque no es un radical libre, es de gran reactividad. Un nuevo proceso de reducción transforma el peróxido de hidrógeno en el radical libre hidroxilo (•OH), y finalmente se forma como producto final el agua. El radical superóxido es poco reactivo y tiende a reaccionar consigo mismo dando origen a un proceso conocido como “dismutación”, que lo transforma en peróxido de hidrógeno y oxígeno molecular. El aspecto más relevante de esta reacción es que el radical superóxido puede además reaccionar con el producto de su propia dismutación (el peróxido de hidrógeno), formando, entre otros productos, el radical libre hidroxilo, considerado como uno de los productos más reactivos del oxígeno (ver figura 5).

Se ha identificado que diferentes componentes o sistemas metabólicos celulares producen constantemente radicales libres del oxígeno (superóxidos e hidroxilos). Se estima que las mitocondrias (que es el lugar de la célula en que se produce la energía (Cómo funciona la célula) (Combustible para la vida), que dan cuenta del 80% del consumo celular del oxigeno molecular, transforman un 5% de este consumo a radicales libres superóxidos e hidroxilos. De la misma forma, la fracción del retículo endoplásmico liso (otro organelo intracelular) (Creces Enero-Febrero 1997), que realiza la metabolización tanto de sustancias indógenas (prostaglandinas, ácidos grasos, etc.) como exógenas (drogas, colorantes, saborizantes, antioxidantes, etc.) consume un 15% del oxigeno molecular, pero sin embargo en este lugar se estima que entre el 20 a 30% del oxigeno consumido, se transforma a radicales libres, particularmente a radicales hidroxilos. Ello es debido a la poderosa actividad oxidante que caracteriza a este organelo celular (fig. 6).

Es decir, constantemente y como producto del metabolismo normal de una célula, se estarían generando una cierta cantidad de radicales libres del oxigeno. El desequilibrio entre la formación y utilización de estos radicales libres generaría un estrés oxidativo.


Complejidad de la acción normal de los radicales libres

Mientras más se avanza en el conocimiento de los procesos metabólicos que ocurren en el interior de la célula, más se conoce la importante función de los radicales libres. Además del rol que tienen en la mitocondria y en la fracción del retículo endoplásmico liso, se han identificado otras funciones celulares donde también intervienen los radicales libres oxigenados. Los fagocitos de la sangre son un ejemplo, como también los macrófagos, los leucocitos y los leucocitos polimorfo nucleares. Todos ellos, en sus mecanismos de defensa contra las bacterias y virus, utilizan un mecanismo generador de radicales libres. En la síntesis de prostaglandinas, también se utilizan radicales libres, del mismo modo que en la síntesis del colesterol y las hormonas esteroidales. La hidroxilación de los aminoácidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina respectivamente, necesarios para la biosíntesis del colágeno, requiere de la participación del radical libre hidroxilo. Así cada día se van conociendo nuevas funciones en las que intervienen los radicales libres.

Si bien es cierto que los radicales libres son elementos fundamentales en el metabolismo, también constituyen un riesgo, especialmente para las grandes moléculas. Es así como los ácidos nucleicos, las proteínas, los carbohidratos polimerizados (polisacáridos) y los lípidos, son preferentemente dañados por los radicales libres oxigenados. En la molécula del DNA se pueden producir rupturas y numerosos otros daños y sus efectos pueden producir mutaciones y eventualmente cáncer. También los aminoácidos que forman las proteínas pueden sufrir alteraciones que modifican su estructura molecular, impidiendo su acción biológica. En el caso de las enzimas (que son proteínas), el daño puede impedir su acción catalizadora. También los polisacáridos, que desempeñan funciones de protección y/o lubrificación de los epitelios, pueden ser afectados, disminuyendo así las defensas y favoreciendo las inflamaciones. Los lípidos, especialmente aquellos que contienen ácidos grasos poli-insaturados, son especialmente susceptibles a desarrollar procesos de oxidación no controlados, inducidos por los radicales libres del oxígeno. Ello significa daños importantes en las membranas celulares, donde estos ácidos grasos desempeñan una función fundamental. Como consecuencia se alteran todos los procesos bioquímicos celulares, al dificultarse la función seleccionadora de las membranas. Finalmente, ya existe consenso que los radicales libres inducen el envejecimiento. El concepto que “envejecemos porque nos oxidamos”, ha sido utilizado por diversos autores. Existen numerosas evidencias sobre la acumulación de productos de oxidación en los individuos envejecidos.


Como se defiende la célula: antioxidantes

Ya se conoce bastante bien como la célula se defiende del estrés oxidativo. Para combatirlos, ellas utilizan componentes enzimáticos y componentes no enzimáticos. Los componentes enzimáticos son básicamente tres: la enzima superóxido dismutasa (SOD), la enzima glutation peroxidasa (GSHPx) y la enzima catalasa (CAT). La enzima SOD destruye a los radicales libres superóxido. Su actividad se relaciona con las células aeróbicas (que requieren oxígeno). La enzima GSHPx, se relaciona principalmente con las membranas celulares. Destruye a los peróxidos orgánicos formados en los ácidos grasos poli-insaturados de las membranas, como producto del ataque de radicales libres oxigenados. También reacciona activamente con el peróxido de hidrógeno, destruyéndolo. Finalmente, la enzima CAT destruye al peróxido de hidrógeno formado en los peroxisomas (organelo intracelular), como producto de la actividad metabólica. Esta enzima es particularmente importante en el glóbulo rojo, ya que en estas células, que no poseen peroxisomas en su estado maduro, la enzima está libre en el citoplasma cumpliendo una actividad citoprotectora de gran relevancia.

Los componentes no enzimáticos del sistema de defensa antioxidante son muy numerosos. Sin embargo, los más importantes son el glutation reducido (GSH), la ceruloplasmina (proteína transportadora de cobre en el plasma), la ferritina (proteína transportadora de hierro), el ácido úrico, la vitamina E, la vitamina C, el betacaroteno (pro vitamina A), y los aminoácidos derivados de la taurina e hipotaurina. La actividad antioxidante de estas moléculas no sólo depende del metabolismo celular, sino también de la nutrición, ya que algunas de estas moléculas no son sintetizadas por el organismo y deben ser aportados por la dieta.


Enfermedades asociadas al estrés oxidativo

Cada vez se tiene mayor información del rol de los radicales libres del oxígeno en la génesis de diferentes enfermedades. Muchos procesos inflamatorios que terminan en cáncer son atribuidos al efecto directo o indirecto de un estrés oxidativo inducido por radicales libres. Tal es el caso de ciertos cánceres esofágicos, del colon, cervicales y pulmonares. El efecto nocivo del humo del cigarrillo en los pulmones, se debería a procesos inflamatorios crónicos con intervención de radicales libres. Algunas enfermedades por autoinmunidad, también se atribuyen a efectos inducidos por radicales libres.

En la literatura médica, cada vez aparecen nuevas enfermedades cuyo factor causal último serían los radicales libres. Así por ejemplo, la psoriasis (enfermedad muy rebelde de la piel), seria debida al estrés oxidativo. También el Parkinson, el Alzheimer o la enfermedad de Lou Gering (enfermedad que padece el físico teórico Stephen Hawking, que nos visitó recientemente). También se atribuyen a los radicales libres las cataratas (opacidad del cristalino), que son frecuentes en la vejez, que serían debidas a la pérdida de la actividad antioxidante del sistema ocular. También la aterosclerosis, que lleva a la formación de placas en las arterias, produciendo trastornos vasculares, ataques cardiacos y cerebrales, enfermedades que constituyen las principales causas de muertes del adulto. La vejez, y todos sus signos de deterioro progresivo, también sería debido a la disminución de la eficiencia del sistema antioxidante, que es necesario para defenderse constantemente de los radicales libres del oxígeno.



Los antioxidantes a disposición en la naturaleza


Diversas substancias con propiedad antioxidante se encuentran en la naturaleza, ya sea en el reino animal o vegetal, donde desempeñan funciones en sus diversos procesos metabólicos. Muchos de ellos no lo producen los animales superiores, pero nos llegan a nosotros aportados por la dieta y de allí la importancia de ella. Tal es el caso de algunas vitaminas, como la E y la C, o algunos aminoácidos llamados esenciales, porque tampoco los producen los animales superiores. Más aún, la dieta normal debe aportar minerales como el Fe, Se, CU, Zn, etc., que van a ser constituyentes de las enzimas ya descritas de acción antioxidante, por lo que debe asegurarse su presencia en la dieta.

Muchos productos contenidos principalmente en el reino vegetal, poseen características antioxidantes, y por ello son beneficiosos para la salud humana. Ellos refuerzan la actividad antioxidante celular ya descrita. Extractos de vegetales, cuando son ensayados “in vitro a in vivo”, tienen un real efecto antioxidante. Tal es el caso de los extractos del orégano, té, manzana, zanahoria, coliflor o la semilla de uva. De todas las diferentes substancias que es posible obtener a partir de estos productos, los flabonoides parecen ser los más efectivos como antioxidantes.

Los flabonoides pertenecen a un gran grupo de substancias con estructura polifenólica, presentes ya sea en la corteza, semillas y frutos de una gran cantidad de vegetales. Los flabonoides son eficientes atrapadores de radicales libres oxigenados, por lo cual pueden prevenir o retardar el daño oxidativo producidos por estos. El vino tinto es también una importante fuente de flabonoides. Uno de los efectos más interesante observado en diferentes flabonoides, se refiere a la capacidad protectora que ejercen sobre la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y por esto serían muy útiles para prevenir enfermedades cardiacas producidas por oclusión de los vasos sanguíneos (ateromas).

Durante los últimos años, la industria farmacéutica ha elaborada diversos suplementos nutricionales que contienen ya sea, varios tipos de flabonoides o vitaminas C o E, selenio, hierro, o zinc. Ellos son recomendables para diferentes situaciones fisiológicas, tales como la edad, o cuando se hacen ejercicios intensos a ayunos prolongados. También son útiles en situaciones emocionales, como el estrés laboral, situaciones de ansiedad, crisis conductuales, o para prevenir los efectos del tabaco, el alcohol a las drogas.

Por lo general puede afirmarse que estos antioxidantes exógenos contribuyen a la acción beneficiosa que desarrollan los antioxidantes celulares. A nivel celular, las acciones pueden resumirse en:

    a.- Estabilización de la membrana celular, protegiéndolas del daño de los radicales libres.

    b.- Protección de las células pulmonares del daño oxidativo producido por la contaminación del aire.

    c.- Prevención del cáncer, que inducen los radicales libres.

    d.- Ayuda a las plaquetas para mantener la viscosidad sanguínea e impedir la formación de placas en las arterias.

    e.- Protección general de la integridad de los tejidos.

En todo caso, no existen contraindicaciones para el consumo de estos productos, y por el contrario, abundan en la literatura médica los efectos favorables demostrados.




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